劉健中醫藥治療皮肌炎用藥規律數據挖掘研究*

鮑丙溪，劉健，2，黃旦，張穎，龍琰，孫廣瀚，孫艷秋

1 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230038

2 安徽省名中醫劉健工作室 安徽合肥 230031

皮肌炎（Dermatomyositis，DM）的病因不詳，且治療效果較差，是自身免疫性疾病的一種，其特征是橫紋肌受累、炎性細胞浸潤、肌纖維變性和壞死、皮膚病變為臨床特征[1]。還有典型的皮膚癥狀也是皮肌炎特點之一，包括眶周皮疹、Gottron征、甲周病變等。皮肌炎的病程主要呈慢性漸進性，當累及多系統時預后不良[2]，大多數病情反復發展[3]。

劉健教授主持承擔承擔了國家科技部中醫藥現代化重大科技研發項目、國家自然科學基金項目、安徽省對外科技合作項目等國家級、省部級科研課題27項，主編出版《雷公藤治療風濕病研究》、《系統生物學在中醫風濕病中的應用實踐》、《劉健學術集萃》等學術專著30部；在Immunity Inflammation and Disease、Phytotherapy Research、中國中藥雜志、中國中西醫結合雜志等發表學術論文數百篇。劉健教授認為素體陽盛或陰虛之體，熱與濕合，或外感風寒濕邪，蘊久不愈，寒濕化為濕熱，或外感風濕熱邪入侵機體，循經入絡，濕熱熏蒸經絡，氣 血運行不暢，濕熱瘀阻，成痹成痿。大凡熱邪多易灼傷肺臟，肺主皮毛，肺熱葉焦，以致出現皮膚紅斑、發 熱等。濕熱困脾，脾主肌肉，可見肌肉疼痛、四肢酸軟、乏力、納呆等表現。皮肌炎后期濕熱之邪浸淫，營運失常，氣滯血瘀、肝腎陰虛，筋經、肌肉失潤而弛縱不收，易成痿證；素體脾胃虛弱，或濕困脾虛，氣血生化乏源，臟腑、經絡、筋骨失養，關節不利，可致肢體痿弱不用。劉健教授從新安醫家治痹思想的基礎上提出了“從脾論治”治療風濕性疾病，利用數據挖掘技術，探究劉健教授治療皮肌炎的用藥規律，為臨床治療皮肌炎提供更清晰的思路。

資料與方法

1 研究對象

選取2012年6月—2019年12月在安徽中醫藥大學風濕免疫科住院的皮肌炎患者，共32例，其中男8例，女24例，年齡37～88歲。共涉及中藥177味，處方211個。

2 診斷標準

1975年Bohan與Peter制定的皮肌炎診斷標準[4]。

3 數據處理

通過我院自主研發SQL系統調取數據，經過規范化處理后進行分析，選取的實驗室指標有：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、補體 C3、補體 C4、超敏C 反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、同型半胱氨酸（Hcy）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、α1酸性糖蛋白（α1-AGP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）；涉及藥性有：寒、熱、溫、涼、平；涉及藥味有：酸、苦、甘、辛、咸、淡；涉及歸經有：脾、肺、肝、腎、心、胃、大腸、小腸、膽、膽、心包、膀胱經。

4 復雜網絡圖

處方配伍是一個復雜的系統，復雜網絡是研究復雜系統的有效方法之一[5]。

5 聚類分析

用SPSS 22.0對使用頻數較高的前20味藥物進行聚類分析，即系統聚類法。通過聚類分析把數據中相似程度大的數據歸為一類，把相互疏遠的歸為不同的一類，從而尋找出劉健教授治療皮肌炎的臨床組方用藥規律[6]。其公式為

6 關聯規則分析

治療中藥“有”取值定為T，“無”取值定為 F。使用SPSS Clementine 11.1對使用頻率排名前20味中藥進行藥物關聯規則分析，關聯規則的最小支持度設置為50%，最小置信度設置為80%，通過關聯規則分析，找出治療pSS方劑中有關聯度較大的藥對，即劉健教授治療pSS常用藥物配伍。計算公式如下[7]：

關聯規則具有這樣的形式，其中LHS和RHS是項目集，每當LHS集發生時，都可能發生RHS集。在關聯規則挖掘中，兩個參數（支持度和置信度）是必不可少的。支撐有形式，揭示了A和B同時發生的概率。置信度有這樣的形式，它揭示了在A前提下B的條件概率。

結 果

1 藥物的性味歸經

研究共涉及211份中藥處方177味中藥，基于中醫性味歸經理論進行統計。基于藥性闡述中藥出現頻率，根據出現頻率寒性藥、溫性藥和平性藥出現最為頻繁，根據使用頻率平性藥、溫性藥和寒性藥使用最為頻繁。見表1。

表1 中藥藥性統計

基于藥味理論，在出現頻率和使用頻率兩個方面，味甘藥、味苦藥、味辛藥運用最為頻繁。見表2。

表2 中藥藥味統計

基于藥物歸經，根據出現頻率，肝經藥物最常出現（93味），而肝經、脾（胃）經、腎經藥物最常被使用（使用頻率 ＞ 98%）。見表 3。

表3 中藥歸經統計

2 中藥使用頻率及功效

處方中最常出現的5種功效的藥物，根據出現的頻率，清熱解毒藥出現最為頻繁（出現頻率45.76%），根據使用頻率，清熱解毒藥、活血化瘀藥、健脾除濕藥使用最為頻繁（使用頻率 ＞ 90%）。見表4。

表4 中藥功效統計

共177味中藥，211張處方納入研究，以下20味中藥使用最為頻繁，其中茯苓、薏苡仁、山藥為使用頻率前三的中藥，見表5。

表5 前20味中藥處方統計

3 核心處方復雜網絡圖

根據核心處方復雜網絡圖分析得知核心藥物為：茯苓、薏苡仁、山藥、陳皮、徐長卿、白鮮皮、豨簽草、丹參、紅花、桃仁、郁金、雞血藤、蒲公英、牡丹皮、知母、白花蛇舌草、紫花地丁、甘草、白術、當歸，見圖1。

圖1 核心處方復雜網絡圖

4 藥物聚類分析

通過聚類分析可將常用藥分為四類；桃仁、紅花、茯苓、薏苡仁、山藥為1類，陳皮、炒白術為1類、丹參、白鮮皮、徐長卿、牡丹皮、豨簽草、紫花地丁為1類、當歸、雞血藤、郁金、蒲公英、白花蛇舌草、知母為1類，聚類結果見表6，聚類分析圖見圖2。

圖2 聚類分析

表6 聚類分析結果

5 中藥間關聯規則分析

藥對是指兩種藥物搭配使用以增強療效或降低毒副作用。為了進一步研究中藥處方中藥對的使用，使用關聯規則分析處方中藥物的搭配關系，關聯規則最小置信度設為80%，最小支持度設為50%。支持度最高的3組藥對分別為茯苓與薏苡仁（支持度82.759%）、山藥與薏苡仁（支持度65.517%）、山藥與茯苓（置信度65.517%）。見表7。

表7 藥物間關聯規則

6 治療前后指標比較

32例患者通過辨證論治，治療后補體C4、ESR、TC（P＜0.01）、hs-CRP、HDL-C 均有所下降，差異具有統計學意義，見表8（P＜0.05）。

表8 治療前后指標比較

7 中藥與實驗室指標間關聯規則

7.1 單味中藥與實驗室指標 通過藥物與實驗室指標相互關聯得出Hcy的下降與茯苓、薏苡仁、山藥相關聯，CRP的下降與丹參、山藥、蒲公英、薏苡仁相關聯，ESR的下降與薏苡仁相關聯，補體C4的下降與丹參相關聯，見表9。

表9 單味中藥與實驗室指標間關聯規則

7.2 藥對與實驗室指標 Hcy、ESR的下降與薏苡仁&茯苓配伍相關聯，CRP、補體C3的下降與丹參&薏苡仁配伍相關聯，CRP的下降與丹參&薏苡仁配伍相關聯，見表10。

表10 藥對與實驗室指標間關聯規則

討 論

皮肌炎屬于中醫“肌痹”的范疇，在《素問·痹論》：“以至陰遇此者為肌痹，以秋遇此者為皮痹……皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。所謂痹者，各已其時，重感于風寒濕之氣也”。《諸病源候論》：“面及身體皮肉變赤，與肉色不同，或如手大，或如錢大，亦不癢痛，謂之赤疵。”該描述與肌痹發作時出現的皮損非常相近[8]。劉健教授認為肌痹由于外感六淫邪氣，痹阻肌肉腠理；內因正氣不足、氣血虧虛，不能濡潤榮養，最終導致病邪侵襲脈絡，肌肉腠理不通不榮，故發為肌痹。

中醫認為本病不外乎肝腎肺胃四經之病，若腎精不足，髓海空虛，筋骨、肌肉失養，而致本病；肺主一身之氣，肺虛則高原化絕，不能濡養筋骨，故手足痿弱不用；脾主四肢、肌肉，脾虛不能為胃行其津液，氣血生化不足，四肢、肌肉缺乏水谷精微的濡養，故痿廢不用。由于患者素體虛弱，隨著季節、區域的不同，風、寒、暑、濕、燥、火單獨或兼夾數邪乘虛而入膚腠脈絡之間，肌肉酸痛無力，濕熱熏蒸，皮膚見紫紅斑疹。標實郁而化熱生痰瘀，為皮肌炎的致病因素，痰瘀互生互結，郁久化熱生毒，變生他證。凝結于肌肉絡脈，則肌肉腫脹、酸痛、無力、萎縮；流竄筋絡皮膚，可見皮疹、紅斑、關節疼痛；阻于肺臟，宣降失常，則發咳喘、氣短；阻于脾胃，則見腹脹、消瘦等[9]。治療上，要標本兼顧，以益氣養血、通經絡、養榮生肌為主要大法。

根據數據挖掘的結果，從表1、2看出劉健教授在治療皮肌炎患者時用藥苦寒、甘溫藥同用，從藥性理論可知，苦能泄能燥，泄有通泄和清泄的含義；甘能補能和能緩，有補益、和中、調和藥性、緩急止痛的作用。從表5可看出，劉健教授治療皮肌炎常用的前20味中藥可分為五類，分別是健脾除濕藥：茯苓、薏苡仁、山藥、陳皮，祛風通絡藥：徐長卿、白鮮皮、豨簽草，活血化瘀藥：丹參、桃仁、紅花、雞血藤、郁金，清熱解毒藥：蒲公英、牡丹皮、知母、白花蛇舌草、紫花地丁，益氣養血藥：甘草、白術、當歸。由此可看出劉健教授提出的“從脾論治”風濕病在治療皮肌炎中起了重要的作用。根據關聯規則，茯苓與Hcy的下降關聯度較強，薏苡仁&茯苓配伍與Hcy、ESR的下降關聯度較強。茯苓甘、淡、平，可健脾、利水滲濕，薏苡仁甘、淡、微寒，可健脾利濕除痹，兩味藥均是劉健教授治療皮肌炎的核心藥物之一。研究表明茯苓可以下調2（AQP2）mRNA和蛋白表達，降低尿液中AQP2的排泄，同時下調血漿中精氨酸加壓素水平和加壓素2型受體mRNA的表達，從而改善慢性心力衰竭大鼠尿潴留和心臟功能[10]。茯苓酸可通過下調誘導型一氧化氮合酶和環氧化酶-2的表達，抑制NO和前列腺素E2的生成，從而發揮抗炎作用[11]。有研究利用膠原誘導性關節炎小鼠為模型， 研究薏苡仁酯的抗炎作用和調節免疫作用， 發現注射薏苡仁酯后， 小鼠關節炎指數較模型對照組低， 關節炎癥狀減輕， 同時發現薏苡仁酯能夠提升模型小鼠外周血Foxp3+CD4+CD25+調節性T細胞水平[12]。

痰瘀內停是正虛邪毒引起的病理產物，寒濕、濕熱、痰瘀是皮肌炎發生的重要因素。劉健教授堅持以健脾除濕、清熱解毒、活血化瘀作為皮肌炎的基本治法，在臨床上有著明顯的療效，為臨床治療皮肌炎提供借鑒。