基于數據挖掘中醫藥治療高泌乳素血癥的用藥規律分析*

呂艷，陳艷奇，范源

1 云南中醫藥大學 云南昆明 650500

2 云南中醫藥大學第二附屬醫院 云南昆明 650041

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL），是指各種原因引起的外周血清催乳素（prolactin，PRL）水平持續增高的內分泌代謝性疾病，一般認為血清PRL高于30ng/mL或 880IU/L時，即可診斷為HPRL；其臨床表現為溢乳、月經不調、閉經、性功能減退、不孕不育等癥狀[1-3]，嚴重影響人們的身心健康。近年來，HPRL的患病率較高，且女性高于男性，約占繼發性閉經的10%～25%[1，4-5]。高泌乳素血癥若不及時治療，隨著病情發展，可能導致復發性流產、胚胎停止發育、骨質疏松性骨折、持續性骨損害等疾病[6-8]。

本文通過檢索建庫來CNKI、萬方醫學網、CBM中國生物醫學公開發表的中醫藥治療高泌乳素血癥的文獻，收集期刊文獻中的方劑，應用中醫傳承輔助平臺（V2.5版）對數據進行整理分析，為臨床治療高泌乳素血癥提供指導。

資料與方法

1 數據來源

檢索近建庫來CNKI、萬方醫學網、CBM中國生物醫學公開發表的關于中醫藥辨治高泌乳素血癥的文獻，分別以“高泌乳素血癥”為主題檢索詞，并含“中藥”“中醫藥”進行高級檢索，檢索時間設置為建庫至2022年5月1日。

2 數據篩選

將檢索到的文獻參照納入標準及排除標準進行數據篩選，共篩選出162篇文獻，194首中藥處方，涉及中藥218味。

2.1 納入標準 將明確診斷為高泌乳素血癥且有明確療效評價的文獻納入，其中包括臨床觀察文章、專家經驗總結、醫案醫話、治療體會、辨證論治的文獻（具體舉例說明），中藥組成及劑量完整時納入。

2.2 排除標準 診斷及療效不明確的文獻；診療過程不連續的處方；動物類實驗文獻。

3 數據庫的建立及規范

3.1 數據庫的建立 將上述文獻中篩選出的處方錄入中醫傳承輔助平臺（V2.5），選擇中醫傳承輔助平臺系統中的“平臺管理系統”→“數據分析系統”→“方劑分析”模塊錄入數據，錄入并核查。

3.2 數據庫的規范 將處方中的中藥參照《中藥學》[9]、《中華人民共和國藥典》[10]錄入，其中中藥名稱不一樣的同一味中藥，將其名稱規范化，“八月扎”統一為“木通”，“仙靈脾”統一為“淫羊藿”，“夜交藤”統一為“首烏藤”，“茅術”統一為“蒼術”；“大云”、“淡大蕓”統一為“肉蓯蓉”；“云苓”統一為“茯苓”；“熟附子”統一為“制附子”。

4 數據統計分析

將中醫藥治療高泌乳素血癥的194首處方、218味中藥進行分析，進入中醫傳承輔助平臺，選取統計報表模塊，可統計出藥物頻次、四氣統計、五味統計、歸經統計；選取數據分析模塊，可對組方規律進行分析，最終得到以下結果。

結 果

1 用藥頻次

通過數據篩選，錄入162篇文獻，包含194首中藥處方，涉及中藥218味，對其進行藥物頻次分析，可得出用藥頻次最高的10味中藥為當歸（136）、白芍（134）、柴胡（128）、茯苓（99）、麥芽（94）、甘草（67）、香附（65）、菟絲子（65）、白術（61）、熟地黃（56），見圖1。

圖1 治療高泌乳素血癥中藥使用頻次圖

2 四氣、五味、歸經分析

對194首處方中的218味中藥進行統計報表分析，四氣中溫性藥占39%，平性藥占29%，寒性藥占28%，熱性藥占1%，涼性藥物占3%，見圖2。五味中甘味藥占34%，辛味藥占27%，苦味藥占27%，酸味藥占8%，咸味藥占2%，澀藥占2%，見圖3。歸經前三依次為肝（1479次）、脾（1045次）、腎（741次），如圖4。

圖2 藥物四氣的使用頻次統計

圖3 藥物五味的使用頻次統計

圖4 藥物歸經使用頻次統計

3 用藥規律分析

基于關聯規則的組方規律分析，選擇數據分析，設置支持度為25，置信度為0.8，支持度個數為38，常用中藥藥對的用藥模式為50組，見表1，通過用藥模式分析，可得藥物組合出現的頻次。通過關聯規則分析，藥物組合中置信度為80%的關聯藥物共41組，見表2；為進一步直觀看到各藥物之間的聯系，進行數據的網絡化展示，結果見圖5。

圖5 組方規律網絡展示圖

表1 常用藥對及頻次

表2 常用中藥關聯規則分析

4 基于無監督的熵層次聚類的新處方

通過藥物之間相關性發現其隱性規律，進入數據分析頁面，選擇新方分析，設置相關度為5，懲罰度為2，點擊聚類，共有182條數據，提取出8個常用核心藥物組合，見表3，進一步數據網絡展示，見圖6；進一步演化為4個治療高泌乳素血癥的新處方，見表4，數據網絡展示，見圖7。

圖7 新處方藥物網絡展示圖

表4 無監督的熵層次聚類的新處方組合

圖6 常用核心藥物網絡展示圖

表3 常用核心藥物組合

討 論

根據高泌乳素血癥的臨床表現，可將其歸為中醫學中“閉經”“溢乳”“月經后期”“不孕”等范疇[2，11-12]；其病因與先天稟賦不足、飲食不節、情志不暢等密切相關。“腎為先天之本”，主藏精，腎氣、腎精充足，天癸至，月經才能按期來潮；“脾為后天之本”，“氣血生化之源”，飲食有節，脾運化水谷精微，氣血化生為經血、乳汁。在女性，乳頭屬肝，乳房屬胃；在男性，乳頭屬肝，乳房屬腎；腎精不足，脾失健運，氣血虧虛，肝失疏泄，情志不暢，氣機郁滯，久則月經不調，甚至閉經；脾失健運，肝失疏泄，氣機不暢，痰濕、血瘀阻滯胞脈，精血上逆于乳房則為溢乳[13]。故高泌乳素血癥其病機為腎虛、脾虛、肝郁，其病理因素多為痰、瘀、虛、郁，其病位在腎、肝、脾，其治療以疏肝、健脾、益腎為主[3，6，11-12]。柴嵩巖提出其治療“用藥三禁”，即禁辛燥發散、鼓動興陽、峻猛有毒之品[2]。

1 藥物頻次、性味歸經分析

對194首治療中藥處方中的中藥進行藥物統計分析可知，治療高泌乳素血癥的藥物多選用疏肝健脾益腎、調補氣血回乳之藥。排名前三的是當歸、白芍、柴胡，均為補血疏肝之藥，其次為茯苓、麥芽、甘草健脾疏肝回乳之品，最后取香附、菟絲子、白術、熟地黃疏肝理氣、健脾益腎、補益氣血之藥。其中當歸、白芍、柴胡、茯苓、白術、甘草配伍，代表方如逍遙散為疏肝解郁、養血活血之良藥。臨床中運用逍遙散加減湯治療高泌乳素血癥能明顯改善臨床癥狀，降低血清中催乳素水平，減少復發[14-17]。麥芽、香附、菟絲子、熟地黃補腎疏肝回乳可治療腎虛肝郁溢乳之病證。四氣中溫性占比最多為39%，其次為平性藥占29%，寒性藥占28%。溫性藥具有溫里散寒，溫補陽氣作用，治療高泌乳素血癥陽虛、氣虛、虛寒證；平性藥性味平和，寒性藥具有清熱滋陰作用，相輔相成，調和諸藥，共同治療高泌乳素血癥。五味中甘味占比最多為34%，其次為辛味占比27%，苦味藥占27%。甘味藥，“能補能和能緩”，具有補益、和中、調和諸藥和緩急止痛作用；辛味藥，“能行能散”，具有發散、行氣、行血作用；苦味藥，“能泄、能燥、能堅”，具有泄降氣逆、燥濕、堅陰作用，甘辛苦同用，具有補益氣血，疏肝行氣作用[18]。歸經中以脾、腎、肝經為主，其中肝經1479次，脾經1045次，腎經741次。肝失疏泄，情志不暢，氣血運行不暢，則月經不調；脾為后天之本、氣血生化之源，脾虛則氣血生化不足，精血虧虛，輕則月經后期，重則閉經；腎精不足，任沖脈失養，精血不能按期而至；脾失健運，肝失疏泄，氣機不暢，津液輸布失常，水濕、痰凝、血瘀阻滯胞脈，精血上逆于乳房則為溢乳。高泌乳素血癥的治療以疏肝健脾益腎、調補氣血回乳藥為主，用藥多使用辛、甘、苦，溫、平、寒之藥。

2 基于關聯規則組方用藥分析

藥物配伍頻次由高向低的藥對分別為：白芍-柴胡；當歸-白芍；當歸-柴胡；當歸-白芍-柴胡；白芍-茯苓；當歸-茯苓；柴胡-麥芽；柴胡-茯苓；當歸-麥芽；白芍-麥芽；白芍-柴胡-麥芽；當歸-白芍-茯苓；白芍-柴胡-茯苓；當歸-白芍-麥芽；當歸-柴胡-麥芽；當歸-柴胡-茯苓；甘草-白芍；甘草-柴胡；當歸-白芍-柴胡-麥芽；當歸-白芍-柴胡-茯苓；甘草-當歸；菟絲子-當歸；茯苓-麥芽；白術-白芍；甘草-白芍-柴胡；菟絲子-白芍；當歸-香附；熟地黃-當歸；川芎-當歸；白術-柴胡；白芍-香附；白術-茯苓；白術-當歸；白術-白芍-柴胡；柴胡-香附；熟地黃-白芍；甘草-當歸-柴胡；甘草-當歸-白芍；當歸-茯苓-麥芽；白術-當歸-白芍；菟絲子-柴胡；白術-柴胡-茯苓；牡丹皮-當歸；白術-當歸-柴胡；白術-白芍-茯苓；郁金-柴胡；茯苓-香附；柴胡-茯苓-麥芽；白芍-茯苓- 麥芽；甘草-當歸-白芍-柴胡。以上高頻次用藥組合以白芍、柴胡、當歸、茯苓、白術、麥芽、甘草為主要藥物，功效疏肝理氣、補血健脾回乳，配伍菟絲子補益腎精，熟地黃滋陰補血、益精填髓，香附、郁金疏肝行氣，牡丹皮清熱活血，川芎活血化瘀、通絡行氣，高頻用藥模式與高頻次單藥物相吻合，再次證明高泌乳素血癥的中藥治療以疏肝健脾益腎、補血行氣回乳的藥物為主，充分體現了疏肝健脾益腎的重要性。通過關聯規則分析，排名前五依次為：白術，柴胡→白芍；川芎→當歸；當歸，柴胡，茯苓→白芍；白術，白芍→柴胡；白術，當歸→白芍。白術味甘、苦，性溫，歸脾胃經，具有補氣健脾作用；柴胡味辛、微苦，性微寒，歸肝膽經，具有疏肝解郁、透表泄熱作用；白芍性酸，味苦、微寒，入肝脾經，具有養血柔肝、緩急止痛作用；川芎性味辛、溫，歸肝、膽、心包經，具有活血化瘀、行氣止痛作用；當歸味甘、苦，性辛、溫，歸肝、心、脾經，具有補血活血、調經止痛作用；茯苓性味甘、淡、平，歸心、脾、腎經，具有利水滲濕、健脾寧心安神作用。柴胡、白術、白芍、川芎、當歸、茯苓與麥芽配伍，具有疏肝健脾、理氣活血功效，如疏肝解郁抑乳湯、加味當歸芍藥散等均含有此類藥物。臨床運用疏肝解郁抑乳湯[19]，可治療閉經、溢乳等疾病及改善乳脹、乳痛等癥狀。臨床研究發現加味當歸芍藥散通過調控下丘腦-腺垂體-卵巢軸來降低血中泌乳素水平，刺激雌、孕激素的合成，改善閉經、溢乳、乳房脹痛等癥狀[20]。四逆山麥湯中柴胡、白芍與郁金、枳殼、麥芽配伍，具有疏肝解郁理氣的功效，臨床運用其治療肝郁氣滯證高泌乳素血癥患者，能明顯改善臨床癥狀[21]。

3 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析

基于無監督的熵層次聚類分析中，可以得到8個核心藥物組合，4個新處方。新方中應用巴戟天、淫羊藿、茯苓、熟地黃、菟絲子、山茱萸、枸杞子、蒼術、陳皮、半夏、牛膝、赤芍、紅花、大黃、茯神、龍齒、龍骨等藥物。其中熟地黃、菟絲子、山茱萸、巴戟天、淫羊藿、枸杞子、牛膝等具有補腎陽、益肝腎的作用，對于臨床治療高泌乳素血癥中補腎溫陽藥物選用提供一個更廣泛的思路，不局限于某一部分藥物。蒼術、陳皮、半夏具有解表、燥濕化痰作用，常用于治療痰濕病證；赤芍、紅花具有活血化瘀功效，常用于治療血瘀病證；大黃具有清熱瀉火、涼血解毒功效，龍齒具有鎮靜安神、清熱除煩作用，龍骨具有鎮心安神、平肝潛陽功效，茯神具有寧心安神功效，大黃、茯神、龍齒、龍骨相配伍，主要用于陰虛火旺所致心神不寧之病證。新方中熟地黃、枸杞子、菟絲子、牛膝、巴戟天、淫羊藿等藥物配伍當歸、川芎、柴胡、白芍具有補腎疏肝功效，可組成補腎疏肝湯治療高泌乳素血癥，能改善患者臨床癥狀，降低PRL水平，減少復發率，療效確切[22-24]。新方中單味藥物在高泌乳素血癥治療中的運用具有一定參考價值，但新方藥物組合的配伍比例及劑量不明確，需要進一步臨床實踐證明。

高泌乳素血癥患病率較高，嚴重影響患者身心健康，西醫學對于HPRL的藥物治療，主要采用口服多巴胺激動劑，如溴隱亭、卡麥角林、喹高利特等藥物，部分患者可能出現胃腸道、眩暈等不良反應，存在愈后病情易反復等缺點。中西醫結合治療能明顯改善臨床癥狀、降低血清PRL水平，減少復發率。本文通過收集建庫至2022年5月1日CNKI、萬方醫學網、CBM中國生物醫學治療高泌乳素血癥的162篇文獻，194首中藥處方，發現用藥頻次最高的10味中藥為當歸、白芍、柴胡、茯苓、麥芽、甘草、香附、菟絲子、白術、熟地黃，以疏肝健脾益腎藥為主，配伍補血行氣回乳之藥，藥性多溫、平、寒，藥味以甘、辛、苦為主，多歸肝、脾、腎經。用藥頻次較高的藥對提示白芍配柴胡，當歸配白芍，當歸配柴胡，當歸、白芍配柴胡，白芍配茯苓，均為疏肝健脾、補益氣血之品。故治療高泌乳素血癥的中藥以性溫、平、寒，味甘、辛、苦，歸肝、脾、腎經，藥效以疏肝健脾益腎、調補氣血回乳的藥物為主。此次數據挖掘為中醫藥治療高泌乳素血癥提供指導和理論依據，同時，該數據挖掘方法有一定的局限性，數據挖掘的結果仍需要結合中醫理論基礎和臨床實踐進行綜合分析。