食管癌治療相關并發癥的中醫藥對策

盛漫曦，賈瑞諾，張軍千，馬純政，郭軍輝 ，陳玉龍，李寒冰，郭志忠，周世繁，張 娟，高社干，鄭玉玲，張廣平

食管癌在世界各個國家或地區均較為常見，根據2020年的數據，食管癌在世界范圍內的流行程度位列第八，死亡率位列第六。食管癌在中國的發病率較高， WHO的統計數據顯示，2020年中國食管癌新增患者32.4萬人，死亡患者30.1萬人，分別占全球食管癌發病與死亡的53.70%和55.35%[1]。近些年來，各個國家在食管癌的診斷及治療方面雖然取得了很大的進步，但是，食管癌年齡標化5 a生存率僅10.0%～30.0%[2]。患者生存率與各種治療措施導致的機體損害和并發癥存在密不可分的聯系[3]。

食管因其特殊的生理部位，在食管癌手術過程中容易造成較大的創口，往往也會引起更多的術后并發癥，這使得食管癌手術的療效也顯著受限[4]。而在放療階段，由于放療涉及到的消化道、肺葉和造血系統均處于射線覆蓋范圍內，較易導致相應部位出現病變，輕者影響患者生活質量，重者可終止治療甚至危及生命。化療藥物在抑制腫瘤的生長、殺死腫瘤細胞的同時，也殺傷正常細胞，影響人體的某些正常生理功能，產生相對應的各種毒副作用[3]，輕則需減少劑量，重則停藥，從而影響療效[5]。

因此，在診療過程中，避免食管癌手術及放化療引發過多的并發癥，減少對人體的損害，能夠在增加患者的生存期及生活質量上起到關鍵作用[6]。在我國，中醫藥在食管癌的防治領域，歷史悠久，有深厚的理論及臨床經驗的積淀。現代醫家更是在前人的基礎上，結合當今食管癌診療過程中的實際需求，積極發掘與探索，為食管癌手術及放化療相關并發癥的治療，提供了有效的中醫藥策略。

1 食管癌術后并發癥的治療

1.1 術后吻合口并發癥

食管吻合口瘺即術后切口難以恢復或對接不良，屬于一類預后不佳的術后并發癥。這種并發癥會嚴重降低手術療效，同時是增加手術致死率的關鍵因素[4]。鄭玉玲等[7]用補瘺散對4例食管癌術后穿孔病例進行治療，有效率達100%。成分有生黃芪30 g、白芨30 g、烏賊骨30 g、橡皮15 g、煅珍珠9 g、枯礬10 g、麝香2 g、馬勃30 g。共同研磨成細末，塑封保存。服用時稱取藕粉15 g，用20 mL左右的水稀釋后文火加熱至糊，稱取補瘺散5 g與前者充分混勻，冷卻后慢慢服用，每日3次，服藥后1 h內禁水。

王晞星[8]用補中益氣湯對1例食管吻合口瘺患者進行治療。成分有黃芪30 g、半夏10 g、陳皮10 g、阿膠6 g、蒲公英30 g、金銀花30 g、貓爪草30 g、浙貝30 g、八月札30 g、連翹10 g、砂仁6 g、炙甘草6 g等40劑，水煎鼻飼送服，每日1次。臨床結果證實，患者進行一個療程的治療后癥狀有所好轉，胸腔引流液為淺黃色，降低至每日30 mL，胸痛表現相對緩解，不再發熱，造影表現為瘺口恢復佳。

吻合口潰瘍屬于另一種食管癌術后易發生的病狀，發生率接近10%[9]。臨床主要表現為疼痛，有和消化道潰瘍類似的臨床表現，嚴重時會發生出血或穿孔等[10]。張宏偉用四逆散、半夏瀉心湯聯用西藥治療胃—食管癌術后吻合口潰瘍126例，結果表明，本方案可以顯著提高吻合口血液流速，使吻合口生長速率增加，也能在一定程度上避免原發病復發[41]。

1.2 術后胃腸道功能紊亂

食管癌術中往往會對雙側迷走神經造成損害，同時胃的位置也會提高，由于體內生理結構發生了一定變化，患者的機體功能也會發生改變。食管癌術后經常會出現胃腸功能失常。臨床上具體可以表現為腹瀉、腹脹、反酸等，影響患者的術后恢復和日常生活[11]。

金長娟[12]建議自脾肝腎三臟論治，以健脾補腎、調肝、滲濕、固澀為大法，佐以滲濕活血等法，辨治食管癌術后腹瀉，有明顯療效。

劉驚濤等[13]用中醫外治法緩解31例患者的胃腸功能失常：①中藥穴位貼敷：將中藥丁香、肉桂等制成粉狀后與黃酒混勻制成糊劑，將糊劑涂抹神闕穴，再用紗布包好。每日1次，持續5～8 h，通過外敷方式實現調暢氣機作用。②中藥足浴：成分為白術40 g、玄參20 g、決明子40 g。③藥熨法：取中藥萊菔子1 kg，加熱到 65 ℃左右，用布袋包住，脫下患者衣物，把布袋貼近中脘，按順時針方向旋轉，讓腹部皮膚經熱量傳遞發紅即可。應用此方法能夠顯著提高術后腸蠕動的恢復效率，降低腹脹等臨床癥狀的發生概率，減輕患者的胃腸紊亂。

熊亞琴等[14]用穴位按摩加香腹膏(香腹膏：木香等磨粉備用；姜汁：取新鮮姜，清洗干凈，加水20%并用文火煮1 h。取5 g吳茱萸粉加入8 mL姜汁中，調制，搓成柱狀。)敷貼治療術后消化系統紊亂病人30例，療效滿意。

韓辰燕等[15]用藿香正氣丸合并艾灸療法治療食管癌術后腹瀉45例患者，兩種方法進行同步治療能夠有效加速術后功能性腹瀉患者的恢復。

1.3 術后肺部并發癥

食管癌術中過程長、創口大、在進行手術時往往會對膈肌造成損傷，對肺部造成一定影響，直接表現為肺部感染，此外由于過度壓迫，也容易降低肺部張力。發生上述癥狀時，將對機體造成較大損害，增加治療難度[16]。張春盛等[17]用痰熱清注射液預防肺炎及肺張力下降等，結果顯示此制劑可以有效減輕術后肺炎嚴重程度。施義等[18]用中藥(鮮竹瀝水)霧化治療患者，顯示吸入治療能夠有效減輕患者肺部炎癥。

2 食管癌放化療并發癥的治療

2.1 放射性食管炎

放射性食管炎在進行食管癌放射治療期間發生概率較高，患者進行放療的十數天內，由于大量細胞凋亡將引發食管過度充血、水腫以至于潰瘍，接近80%的患者將發生吞咽食物困難、燒灼感等不良反應，情況嚴重時難以繼續進行放療，顯著降低療效，患者的痛苦往往較為強烈[19]。蘇新華等[20]用中藥糊劑(方劑含南沙參、北沙參、麥冬、生地等)緩解食管炎癥，可改善由高強度射線引發的食管炎的嚴重程度，減輕患者痛苦，有望在臨床上普及應用。

趙迪等[21]用養陰解毒湯(主方：北沙參15 g，麥冬15 g、生石膏30 g、蘆根20 g、金銀花30 g、白芨10 g、淡竹葉10 g、生甘草6 g)進行食管炎癥治療，臨床效果佳。劉濤等[22]用中藥方劑(桃仁、紅花、當歸、赤芍、川芎等)防治放射性食管炎22例，病人炎癥癥狀減輕。

2.2 放化療所致骨髓抑制

骨髓抑制即患者體內血液各種細胞組分比例減少，引發貧血、出血及免疫力降低等癥狀，以白細胞減少最為顯著。骨髓抑制將導致機體的免疫水平大幅下降，在臨床上表現為難以痊愈的惡性感染及出血。在放化療期間，發生骨髓抑制的概率極高。已有臨床文獻資料證實，80%患者在腫瘤放化療期間將發生不同程度的骨髓抑制[23]。

楊會彬等[24]探討了參精扶正方(含人參、黃精、麥冬、地榆、枸杞子、熟地黃等)應用于減輕骨髓損傷的效果，結果顯示：該方可以保護骨髓，增強血細胞再生能力，減少不良反應，改善患者預后。付方俊等[25]對升血調元顆粒(含雞血藤、何首烏等)治療晚期食管癌放化療引發骨髓抑制的效果進行評價，發現該制劑可有效提高患者免疫水平、增加白細胞數量。高敏等[26]觀察參芪養血方(含生黃芪20 g、太子參30 g、炒白術15 g、雞血藤15 g、黃精20 g、枸杞子10 g等)對放化療期間骨髓抑制的改善作用，明確了此方能夠顯著改善骨髓抑制的不良反應。丁勤能等[27]評估艾灸[取穴：神闕、足三里 (雙) 、中脘，完全暴露通過艾條溫和灸]對放療副作用的應用效果，顯示艾灸能夠有效緩解放療的毒副作用，減輕骨髓抑制，促進機體康復，具有一定的防止腫瘤復發的作用，可應用于食管癌的輔助治療。

2.3 放化療后胃腸功能紊亂

食管癌在治療期間很容易發生胃腸功能失常，大量患者發生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等臨床表現，由于病程較長，各種治療策略療效有限，患者生存質量較差，且通常難以改善[28]。

中醫藥能夠有效改善胃腸道菌群，提高食欲。四君子湯、香砂六君子湯加厚樸、枳殼等健脾和胃中藥方劑，可改善食管癌患者因手術、化療、放療引起的胃腸道功能紊亂，增加食欲食量[29-33]。柘木可改善消化道腫瘤患者梗阻癥狀，增進食欲[34]。太子參、厚樸、枳売、廣木香、姜半夏等煎服，可促進胃腸功能，以利排氣排便[35]。牛黃解毒片、番瀉葉以及郁李仁、火麻仁、油當歸、田大蕓、瓜蔞仁等可通泄食管癌患者的大便干結[36-38]。米殼、山楂可治療腫瘤患者的非感染性腹瀉。生大黃、敗醬草、馬齒莧、黃連、黃芪、桃仁、丹皮可治療腫瘤患者的腸道感染。在調節胃腸道功能的治療中，飲食治療十分重要，根據患者的寒、熱、虛、實，把食物分為寒、熱、溫、涼。寒證用溫熱助陽之食，如大棗、桂圓、羊肉、牛肉、干姜等；熱證用滋陰生津涼血之品，如綠豆、生藕、白蘿ト、蘆筍等，且宜清淡，脾胃虛弱病人可用生薏苡仁、生蓮子、鮮山藥、鮮百合、桂圓肉、飴糖、大棗、山楂糕等煮粥食之。肝腎虛弱患者可用生黃芪、黨參、枸杞子、黑白木耳、當歸(少許)、山楂、大棗與適量瘦肉同服，以增進食欲，增加營養，增強體質[39]。

3 食管癌免疫治療并發癥的治療

近年來，免疫治療在食管癌治療中取得了較好的療效[42-43]，但其相關的不良反應管理及處理仍需謹慎。免疫治療相關不良反應可能波及全身所有的器官[44-48]，引起免疫性炎癥如肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、腸炎等，上述病癥會顯著降低患者抗腫瘤治療的效果，嚴重情況下將導致死亡[49]。迄今為止，在食管癌免疫治療研究領域，未有報道在接受免疫治療時會導致一系列并發癥的情況，不過據相關文獻報道，黃芪多糖、欖香烯、復方苦參注射液等中藥提取物及其制品能夠顯著提高相關免疫殺傷系統密度，減少免疫并發癥發生風險，顯著提高免疫治療殺傷癌細胞的效果[50-56]。中醫提出的陰陽平衡概念深化了中醫藥在免疫調節過程中發揮的效果，中醫藥在調治陰陽的同時，可一定程度上對免疫系統進行調節，防止發生免疫紊亂，同時可扶正祛邪，進一步提高免疫系統靶向殺傷腫瘤的效果，阻斷病理性免疫作用，減少免疫性疾病反應的出現風險，最終實現“陰平陽秘”，維持免疫平衡[57]。

4 食管癌靶向治療相關不良反應的治療

基于分子生物學領域對腫瘤作用機制的大量研究證據，分子靶向藥物正在被大量設計以從新途徑攻克食管癌的治療難題。目前食管癌分子靶向治療主要集中在抗EGFR單克隆抗體、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、腫瘤血管生成抑制劑等方面，在治療的過程中可能出現的不良反應包括皮疹、高血壓、口腔黏膜炎、消化道癥狀、肝功能減退、間質性肺炎、鼻腔出血等。中醫藥對于食管癌靶向治療相關不良反應的治療研究主要體現在皮疹、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑所致的高血壓等方面。對于皮疹的相關治療，根據治療的時間窗分型論治，將其證型總結為 “兩期七候”，多以扶正祛邪的治則為主進行論治。 具體治療中根據不同的證候辨證立法處方選藥， 內服外治合用，可明顯地緩解患者的癥狀[58]。高血壓是絕大多數腫瘤藥物應用過程中最普遍的副作用之一，特別是具有抗血管生成作用的藥物，有三分之一的治療對象將發生新發高血壓[59]。而在不同病程時期，中醫治療則通過一系列策略來降低高血壓的新發風險。在尚未應用抗血管生成藥物前或血壓趨于正常值的階段，實現“未病先防”，根據抗血管生成藥物損害血管內皮細胞以使血壓上升這一特性，在中藥方劑中額外補充能夠起到保護血管內皮效果的中藥成分，避免高血壓的發生; 在發生高血壓時進行“既病防變”，治療目標轉移至減輕對靶器官的損害上，同時積極進行降壓，避免患者出現其他治療副作用，保護患者生命。在治療時盡可能以患者病機整體性為主，減輕臨床癥狀，延長生命周期，實現治病求本的目標，使臟腑調和、血脈通暢[60]。由于分子靶向治療在臨床上應用時間尚短，中醫藥對于其不良反應相關的治療仍處于研究階段，因此仍需繼續探索。

5 小結

當今醫學治療手段在預防和治療食管癌術后并發癥、降低放化療毒副作用、預防免疫治療的不良反應發生等方面，雖然有很多優勢，但無法從根本上解決問題。中醫藥則能夠通過外敷、內服、針灸、食療等多種手段從根本上改善患者術后及放化療后的相關癥狀甚至治愈。雖然中醫藥治療對于預防免疫治療相關不良反應的發生尚未有明確的臨床研究，中醫藥緩解食管癌術后并發癥、降低放化療毒副作用的循證醫學證據尚不足，臨床轉化率及相關基礎實驗仍缺乏，治療機制尚不完全明確，但隨著中醫藥臨床應用率的提高、相關研究的持續深入，中醫藥在食管癌治療過程中的分子機制及對并發癥的負調節作用將不斷明晰，中醫藥用于預防癌癥治療副作用的優勢會逐步擴大。未來借助多學科發展和大樣本數據收集等相關科技手段，有望揭示中醫藥對于食管癌治療相關并發癥的預防及治療的效應機制，為探索中醫藥與食管癌治療相關并發癥治療的協同作用提供新的研究方向。