智能醫學在食管癌早期診斷及治療中的應用進展

李佳怡，劉 軻，石林林，喻 瑩，馬麗霞，高社干

智能醫學，顧名思義，就是“智能”的“醫學”，其中智能是手段，醫學是目的[1]。從廣義來說，是通過人工智能(artificial intelligence，AI)的方法，輔助或替代人類進行醫療行為的科學。因此，智能醫學是一門集工科和醫科之大成的交叉融合學科，其特征是人工智能、虛擬現實、大數據、移動互聯網等信息技術與醫學的融合和應用[2]。此外，還有智慧醫療、移動醫療、數字醫療等相關技術都屬于智能醫學的范疇[3]。

智能醫學的應用十分廣泛，幾乎涵蓋醫學的所有領域，如醫學影像識別、疾病預測、臨床醫療智能決策、虛擬助理、藥物研發、健康管理、生物技術、疾病輔助診斷等，可以實現疾病診療過程全覆蓋[4]。目前我國在智能醫學領域也頒布了很多政策來支持，見表1。此外，利用人工智能提取海量臨床信息可以對由于個體基因、細胞、生理微環境、生活習慣和生存環境等差異造成的疾病異質性進行全面分析，可在治療前期進行準確分類及制定個體化治療方案，可在治療后期及時進行療效評估及治療方案調整。

表1 中國智能醫學政策支持

1 智能醫學在食管癌流行病學研究中的應用

流行病學主要研究特定人群中疾病的分布、決定因素和防治措施，是預防醫學的重要組成部分。流行病學最早用于揭示傳染病流行的原因，隨后又被用于研究非傳染病的病因，尤其是惡性腫瘤、心腦血管疾病等一些慢性病。數據的收集和分析是流行病學研究的兩個重要組成部分。隨著信息搜索和采集由人工方式向多元化的智能方式的轉變，可供人們使用的醫療數據越來越多，數據維度也越來越大。大量信息為人們了解疾病提供了全面的數據支撐，同時也帶來了信息冗余的問題。傳統方法難以處理規模如此龐大且復雜的數據，人工智能為此提供了一種好的思路和方法[5]。

1.1 決策樹模型

決策樹模型是一種常用的機器學習分類算法，采用樹形結構對實例進行分類，符合人類的思維方式[6]。相對于傳統的回歸方法，決策樹模型可簡單、快速、準確地實現離散屬性數據的分類。決策樹由節點和有向邊組成，其中節點包含一個根節點、若干個內部節點和若干個葉節點。內部節點表示一個特征或屬性，葉節點表示一個類別。簡單而言，決策樹是一個多層if-else函數，其通過對各項指標進行多層if-else判斷來獲取目標屬性的類別[7]。

一些學者采用決策樹模型對食管癌進行了相關研究[8]。張繼等綜合考慮了性別、年齡、婚姻、入院診斷、術前住院天數、住院天數、護理天數、出院情況及手術方式等住院費用的影響因素，應用決策樹構建了食管惡性腫瘤病例住院費用影響因素模型，該模型包含3層10個分類[9]。基于決策樹的模型從多種影響因素中提出了分類規則，并得出各類別住院費用的參考值范圍，對制定食管惡性腫瘤住院費用標準具有參考價值。許瓊瓊等進一步將住院天數作為影響變量納入決策樹模型，對食管癌患者的住院費用進行了研究。具體對南通市某腫瘤專科醫院11 784例食管癌患者進行住院費用分析，以住院天數為影響變量，以性別、年齡、伴隨疾病、并發癥、治療方法等作為分類節點，研究參數設置如下：決策樹最大深度為3，父節點的最小樣本數為100，子節點的最小樣本數為50[10]。采用基于數據挖掘的決策樹模型進行費用測算評價，為醫保預付費制度的實施提供了依據。

1.2 支持向量機模型

支持向量機(support vector machine，SVM)是一種比較常見的機器算法，能夠很好地實現分類和識別。支持向量機以統計學理論為基礎，具有完美的數學形式和直觀的集合解釋。支持向量機的核心思路是在已知的樣本數據條件下，通過構造最優分類面將樣本數據分離。

支持向量機在食管癌的特征分類與預測方面也有相關研究。楊芳等利用主成分分析法(principal component analysis，PCA)和支持向量機SVM對新疆哈薩克族食管癌X射線圖像進行特征提取、特征選擇及分類研究[11]。利用基于灰度共生矩陣的紋理特征和小波變換的頻域特征提取法，提出將受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)面積選擇法和主成分分析法相結合的兩步式特征選擇法，利用Bayes和SVM分類器對圖像進行分類以驗證所提取特征的分類能力。結果表明SVM具有較好的分類性能，兩步式特征選擇法能有效地消除特征之間的共線性，極大提高了特征的分類能力。張天等利用支持向量機建立食管鱗狀細胞癌術后生存期預測模型，并評估該模型判斷食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)生存期的效能[12]。研究結果表明，ESCC-SVM模型由性別、T分期、組織學分級、淋巴結轉移、TNM分期、14-3-36和gp96等7個最優屬性組成；模型區分訓練組和測試組ESCC五年整體生存率的最大ROC曲線下方的面積大小(area under curve，AUC)分別為0.96和0.86，準確率分別為97.7%和90.0%，明顯優于目前臨床應用的TNM分期(準確率分別為62.5%、67.5%)及其他各臨床病理屬性；ESCC-SVM與性別、T分期、組織學分級、淋巴結轉移、TNM分期和14-3-36均顯著相關。SVM在早期食管癌病理性質分類方面的高準確性和高特異性，可以協助醫生根據每位患者的病情制定治療方案，也可為治療后評估療效及更改治療方案提供幫助。

1.3 BP神經網絡

BP(back propagation)神經網絡是一種按照誤差反向傳播來訓練神經網絡的方法，是一種應用十分廣泛的人工神經網絡。BP神經網絡通常由3層組成：輸入層、隱含層與輸出層。一般而言，輸入層神經元的個數與輸入指標(如無癥狀人群的血液指標、環境因素和家族史等)個數相同，輸出層的個數與類別數(如患病和不患病等)相同，隱含層的層數與神經元數均可以自定義。

PPP從設立、建設、運營到移交的整個運行周期都涉及稅收問題，完善的稅收政策有助于落實稅收法定原則，增強項目主體參與的積極性；有助于全面貫徹風險—收益匹配原則，增強項目收益測算的準確性；有助于提升社會治理能力，增強項目的經濟效益和社會效益。因此，完善和優化PPP稅收政策對于推進政府和社會資本合作具有重要作用。

BP神經網絡具有大規模并行、分布式處理、自組織、自學習等優點，目前已在胃癌、乳腺癌、宮頸癌、食管癌等惡性腫瘤的早期篩查中得到應用。薛佳殷等通過建立誤差反向傳播人工神經網絡(back popagation artificial neural network，BP-ANN)預測模型分析本地區與胃部高危疾病有關的影響因素并評價模型預測效果，所建立的BP-ANN可以用于篩檢胃癌高危人群[13](準確率：91.549%，AUC：0.929)。孔喜梅設計了兩個BP神經網絡對哈薩克族食管X射線圖像進行分類識別，一個用于區分正常食管和病理食管，另一個用于區分蕈傘型、潰瘍型和浸潤型食管癌[14]。采用分類準確率和Kappa值來評價分類性能，結果表明基于BP神經網絡的分類器取得了較高的分類準確率。徐繼承等采用自制問卷，對調查對象的50項指標(如一般情況、飲食習慣、身體狀況等)及是否患病進行分析，建立了基于修剪算法BP神經網絡的食管癌發病預測模型[15]。隨機選擇樣本中70%的病例作為訓練集，其余作為測試集來測試模型預測精度，與C5.0決策樹模型和傳統Logistic回歸模型的對比結果驗證了所建模型的優越性。

1.4 卷積神經網絡

卷積神經網絡(convolutional neural networks，CNN)是一類包含卷積計算且具有深度結構的前饋神經網絡，是深度學習的代表算法之一[16]。卷積神經網絡具有表征學習能力，能夠按其階層結構對輸入信息進行平移不變分類，在基于醫療數據和圖像分析的疾病檢測、分類等方面有良好的表現。

石善江等驗證了一個基于卷積神經網絡的人工智能系統技術模型，通過騰訊覓影人工智能系統技術模型對2 120張圖像進行驗證，同時在交給4名內鏡醫師進行診斷[17]。分析統計結果顯示，基于卷積神經網絡的人工智能模型用于早期食管癌預測的準確率為88.4%(1 875/2 120)，敏感度為89.6%(258/288)，特異度88.3%(1 617/1 832)，每張圖像的診斷時間為(0.25±0.03) s，均優于4名內鏡醫師，可在臨床白光內鏡中輔助內鏡醫師進行診斷[18]。利用人工智能高特異性和敏感性的優勢，可應用到臨床上早期食管癌篩查，提高確診率，減輕醫生在食管癌早期篩查領域的負擔。

2 智能醫學在食管癌早期診斷中的應用

2.1 支持向量機

SVM是在統計學習理論的VC維理論和結構風險最小化原則的基礎上提出的一種新的模式識別技術，它追求的是在有限樣本情況下的最優解[19]。近年來，支持向量機被用于對癌細胞、腫瘤組織的識別判別中，一是用于對相關癌癥的高維基因數據篩選，得到有意義的基因表達變量；二是用于醫學圖像處理中，通過構造相應的支持向量機模型，提高醫學圖像的識別準確率[20]。

Sommen等研究了早期食管腺癌的計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)系統，提取了內窺鏡圖像的局部顏色和紋理特征，利用SVM對其進行分類，查全率和查準率分別為0.95和0.75[21]。Ghatwary等將黏膜分為4種組織病理學類型，并使用SVM和隨機森林，對96名患者的557張圖像進行了評價[22]。SVM分類器基于“一人一病”交叉驗證，以96.05%的準確率取得了最佳的分類效果。準確的分類黏膜的組織病理學類型，對于預防食管癌的發生至關重要，該方法可以輔助醫生判斷，有助于食管癌疾病的早期預測干預[23]。Wang等通過基于計算機斷層掃描的支持向量機模型診斷食管癌的淋巴結轉移。對接受了術前化學療法和根治性手術的131例食道癌患者[24]，基于CT指標(腫瘤厚度，腫瘤長度，腫瘤CT值，淋巴總數，CT圖像上的淋巴結，最大淋巴結的長軸和短軸大小)構建支持向量機模型并用來預測淋巴結轉移。通過結果分析可以得出結論，基于CT指標的支持向量機模型可以幫助診斷食管癌的淋巴結轉移。

2.2 隨機森林

隨機森林(random forests，RF)是一種利用多個分類樹對數據進行判別與分類的方法，它在對數據進行分類的同時，還可以給出各個變量(基因)的重要性評分，評估各個變量在分類中所起的作用[25]。隨機森林方法憑借其精度高、不易過擬合等優勢，成為近年來生物醫學及生物信息學熱門的前沿研究領域之一[26]。

對于食管癌患者來說，淋巴結轉移是影響食管癌治療預后的重要因素[27]。馮飛躍等采用隨機森林分類方法從轉錄水平分析，篩選出食管癌淋巴結轉移相關基因，并對其進行功能聚類[28]。對食管癌淋巴結轉移的標志分子及轉移驅動機制方面研究的靶點選擇具有重要的參考作用。對食管癌患者的預后進行預測可有助于個性化癌癥治療。Paul等提出了一種從正電子發射斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)圖像和臨床數據提取的新的特征選擇策略，稱為GARF(基于隨機森林的遺傳算法)。預測和預后結果均顯示GARF的性能優于其他4種方法[29]。茹仙古麗·艾爾西丁等通過選取潰瘍性、縮窄型和蕈傘型食管癌X線圖像各560張，提取了灰度共生矩陣、灰度直方圖和混合特征，通過調整參數進行分類研究，探討了RF和C4.5決策樹對X線食管造影圖像分型中的應用，驗證了分類器對特征的分類能力[30]。結果表明使用RF和C4.5決策樹對潰瘍型和縮窄型食管癌進行分類，灰度直方圖特征的分類準確率比灰度共生矩陣特征的平均高10%，混合特征更適合于潰瘍型、縮窄型食管癌的分類。而灰度直方圖特征更適合于潰瘍型、蕈傘型食管癌的分類，RF的分類能力比C4.5決策樹高。此算法可為X線食管造影圖像的分類提供參考。

2.3 卷積神經網絡

與其他神經網絡相比，卷積神經網絡需要的參數相對較少，其在計算機視覺領域應用較廣。由于CNN在大型圖像處理方面的優勢，目前CNN已經被大范圍應用于醫學圖像的分類、檢測、分割等領域。

Horie等應用卷積神經網絡對384名食管癌和非食管癌被試者的8 428張內鏡圖像進行分析，僅用時27 s，就成功將食管癌患者給辨識出來(包括7個病灶直徑<10 mm的病人)，準確度達到98%[31]。Deng等開發了一套食管癌智能診斷系統。本方法需要采集食管癌醫學圖像，并與歷年采集得到的與食管癌相關的醫學圖像進行比較，通過數據標注、圖像預處理、數據增強、深度學習等步驟，最終建立食管癌圖像智能診斷系統[32]。該方法提高了食管癌影像診斷識別率和醫生工作效率，同時提高了基層醫療機構食管癌診斷水平，降低了食管癌患者死亡風險。Fumiaki等利用8 428張食管癌的訓練圖像，通過卷積神經網絡發展了深度學習在食管癌智能檢測方面的應用，該方法不僅適用于食管鱗癌，而且適用于食管腺癌[33]。研究者使用49例食管癌患者和50例非食管癌患者的1 118張測試圖像評估了CNN在食管癌診斷方面的準確性[34]。CNN僅用27 s就得到了1 118張測試圖像的分析結果，該方法正確檢測出食管癌病例的敏感度為98%。如上所述，在早期食管癌診斷中，CNN可以應用于影像學檢查，幫助醫生早期發現癌癥，提高食管癌早期確診率，減少漏診。

2.4 貝葉斯網絡

貝葉斯網絡(bayesian network)，又稱有向無環圖模型(directed acyclic graphical model，DAGM)，是一種概率圖模型[35]。根據概率圖的拓撲結構，該方法考察一組隨機變量{x1,x2,…,xn}及其n組條件概率分布(conditional probability distributions，CPD)的性質[36]。

葛輝等采用多水平貝葉斯模型研究了2005年至2010年靈璧縣各村莊食管癌死亡率空間分布特征。通過空間相鄰關系，該方法評價了村莊空間結構對村莊食管癌死亡率交互影響作用[37]。他們分析的結論是食管癌死亡聚集性發生可能與這些區域存在著共同的危險因素或保護因子有關，這為探索分析食管癌危險因素提供依據。邵華飛等利用Bayes判別分析初步建立診斷食管癌淋巴結轉移的各種CT征象的聯合診斷模型[38]。利用自身檢驗法所得診斷模型的符合率為87.7%，誤判率為12.3%。通過Bayes判別分析法所建立的不同CT征象對食管癌淋巴結轉移的聯合診斷模型具有一定的診斷價值，但診斷模型還有待進一步完善[39]。

楊守鑫等研究螺旋CT多平面重建技術(multiplanar reformantion，MPR)后綜合橫、矢、冠狀面獲得的淋巴結多平面形態學特征相較于傳統CT掃描獲得的橫斷面淋巴結形態學特征對食管癌轉移淋巴結診斷效能的差異性[40]。僅以淋巴結短徑作為食管癌轉移淋巴結的診斷標準，淋巴結橫斷面短徑和多平面短徑作為診斷標準的曲線下面積分別為0.822、0.836，但差異無統計學意義。Doosti等采用馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法，得到了貝葉斯方法中效應大小的集合估計[41]。采用隨機效應模型，對混合風險比率進行了分析。分析表明，與單純手術及其它治療相比，局部復發手術加紫杉醇、順鉑及放療治療效果更好。在排名方面，SPCRT(surgery+paclitaxel+cisplatin+radiotherapy)、放療和手術是網絡中的三種治療方法。然而，算法的精度似乎優于貝葉斯方法，但在兩種方法中，處理排序的結果都是相同的[42]。由此可見，這些計算方法有望在排查淋巴結轉移和診斷發揮潛力，成為醫生的好助手。我們需要更多地去發掘和掌握人工智能。

3 人工智能在食管癌治療中的應用

為了滿足日益增長的醫療需求，現代醫療技術正轉向使用人工智能方法，人工智能不僅能夠優化治療方式，減少復雜的手術時間，提高手術效率，還能夠針對不同的患者信息，建議個性化的治療方法和藥物劑量[43]。目前人工智能在食管癌治療領域的應用還處于初級階段，但在其他腫瘤治療中的成功應用為食管癌的治療提供了可借鑒的經驗。

3.1 深度神經網絡

放療是使用高劑量的輻射來殺死癌細胞，但輻射對于病人的健康組織也會造成傷害，如果劑量“個性化”，就能減少對病人的負面影響。Lou在知名醫學刊物《柳葉刀》發布論文，采用深度神經網絡(deep neural networks，DNN)算法搭建AI框架，分析掃描并創建了預測治療結果的圖像特征，模型能夠得到建議的最佳放療劑量[44]。相比普通神經網絡，DNN網絡用較少神經元去擬合同樣的函數，節省資源，表達能力更強。模型結合病人治療前的X射線信息和電子病歷信息，掃描輸入到深度學習模型來訓練AI系統，基于五折交叉驗證的實驗，80%的數據用來訓練模型，20%的數據用來測試，評估了DNN的預測性能。讓放療真正做到個性化，最終把副作用降到最低，讓治療的失敗率降低到5%以下[45]。

深度神經網絡算法發展迅速，應用廣泛，在癌癥的相關治療中有著不俗的表現，不僅能夠給患者建議合適的放療劑量，還能給患者推薦個性化的治療方式[46]。在患者的治療中提供出色的輔助作用，輻射出了精準醫學的飛躍。深度神經網絡基于大量數據的特性，提取有效的特征信息，通過網絡內部復雜的結構對癌癥的特征進行分析處理，找到有規律的模型[47]。有望在食管癌的治療領域中發揮重要作用，基于大量的食管癌患者的圖像信息，通過深度神經網絡算法的學習和訓練，得到反映出圖像和治療方式或者治療模型之間關系的模型，為醫師和患者提供輔助性決策和個性化的治療建議。

3.2 貝葉斯網絡

貝葉斯網絡是一種概率圖模型，模擬人類推理過程中因果關系的不確定性處理模型，以簡單的結構和良好的性能受到人們的關注。Zhang采用貝葉斯網絡和系統回顧的方法對食管癌放射治療中的最佳中草藥注射劑進行了分析，最終得到復方苦參注射液聯合放療是食管癌患者的最優選擇[48]。貝葉斯網絡用來有效地增加樣本量，并為不同類型的中草藥注射劑聯合放療對食管癌的治療效果進行評估。貝葉斯方法通過大量的模擬，估計了感興趣事件的概率分布，通過隨機效應模型中的馬爾可夫鏈蒙托卡羅(markov chain monte carlo，MCMC)方法以直觀的解釋產生了結果，而網絡分析的研究方法與臨床差異決定了隨機效應模型的選擇。研究共包含685個實驗，其中有55個符合納入研究的條件，每個實驗包括12種中草藥注射劑和4 114名參與者的信息[49]。分析得到，華蟾素和康艾注射液在提高1年和2年生存率方面有較大優勢，慢病毒素注射液可以緩解藥物的副作用，而復方苦參注射液可通過減少胃腸道反應和放射性食管炎對放療患者提供治療益處。

貝葉斯網絡不僅過程簡單，訓練速度快，還能夠在小樣本的學習上達到較好的預測分類效果，是最優秀的分類器之一。憑借其出色的網絡性能，能夠在患者的治療階段中提供合適的個性化治療方式，顯著提高了患者的治療效果。貝葉斯網絡的不定性因果關聯模型和強大的不確定性問題處理能力，能有效地進行多元信息表達與融合，可將診斷與決策相關的各種信息納入網絡結構中，按照節點的方式統一進行處理，有望在食管癌的治療階段對患者的治療相關的各方面信息進行融合處理，為患者提供較好的手術方式建議和治療藥物建議，為患者的個性化治療做出有效的輔助決策[51-53]。

3.3 其他AI方法高效率協助癌癥治療

傳統的治療方式中，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)能幫助放療技術更加精準地攻擊病灶，通過提供特殊的MRI設備，能夠做到在放療過程中追蹤病灶[54]。而AI技術能夠再推進一步，提高勾畫精度和治療效率。比如中國的柏視醫療，其鼻咽癌放療臨床靶區自動勾畫系統可同時自動勾畫GTV(腫瘤區)和CTV(臨床靶區)，將單個鼻咽癌患者的CTV勾畫時間從2～4 h縮短到10 min內，勾畫效果接近于鼻咽癌放療專家的水平。

在圖像引導放療過程中，圖像的準確定位至關重要，配準技術的準確度決定了放射治療的有效性和準確性。Wu采用神經網絡的方法提出了一種配準質量評估模型，以用于腦腫瘤放射治療中的兒科患者，有效改善了放療中2D/3D圖像配準的魯棒性。

除了放化療和外科手術外，熱消融也是癌癥治療的一種方法，通過借助熱來治療早期腫瘤，對于患者、特別是無法進行手術的患者來說是最佳的替代療法之一。然而，執行熱消融的醫生通常沒有有效的工具查看，并且在控制手術過程中易產生損傷，這意味著腫瘤可能切除不完整，也可能導致人體的健康組織損傷。而且，醫生還需要等待長達24 h的時間才能知道手術是否有效。為應對這一問題的挑戰，Techso Med開發出世界上第一個用于熱消融的實時監控系統Bio Trace，將AI算法應用于超聲設備上的圖像數據，以此在熱消融過程中執行監測和分析。該技術可跟蹤組織的實時生物反應，讓醫生可以更好地了解癌癥治療的結果。

機器學習通過算法進行訓練和自我迭代改進，能夠同時處理數量龐大和復雜的數據，協助醫生“精確”回答何種治療方式更有效的問題[55]。其中喬良對246例中晚期食管鱗癌患者基礎資料建立行性回歸機器學習模型分析，發現機器學習可以有效預測患者生存期(輸出模型可以解釋生存期79.1%的變異)。王延峰團隊與王立東團隊合作，構建了基于支持向量機、隨機神經網絡、反饋式神經網絡等預測模型，并用模型對五百多例食管鱗癌患者術后的生存期進行預測，預測精度能夠達到80%以上，并篩查出白細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞計數、凝血酶原時間和國際標準化比例等5個能夠顯著影響生存期的指標[56]。

基于機器學習的AI算法應用廣泛，以其強大的存儲能力、海量的運算能力能夠對患者各方面的信息進行綜合考慮，從而給出個性化的治療方案和精確的預測結果[57]。因此機器學習的特點決定了需要有大量的數據供其訓練、學習，然而目前數據量小是制約機器學習精度的一個重要方面。后續的研究中，隨著更多數據集的納入，算法的進一步改良，機器學習有望在食管癌的個性化治療及生存期預測等方面取得更加精確的結果。

4 展望

智能醫學已在食管癌等惡性腫瘤的早期篩查、智能診斷、輔助治療等方面取得了優于傳統方法的成績。目前AI已經在醫療系統的各個方面得到應用，但離人們對人工智能的期待還有一定差距，不過可以預見隨著人工智能技術的不斷發展，未來的醫療體系將進入強智能或全智能時代[58]。目前，人工智能正處于高速發展時期，各個國家出臺了一系列支撐人工智能發展的政策。人工智能在醫療領域的應用，為醫療行業帶來了深刻的變革和曙光。基于目前智能醫學的發展問題與未來趨勢，并結合我國人工智能起步晚的現狀，食管癌AI模型及分類方法應結合臨床大數據、智能設備技術、可識別的結構化數據等進行開發，在食管癌的基礎研究、診治與預后、藥物開發等方面取得更大的突破，以推動食管癌的個體化精準醫療系統實現疾病診斷和治療的精準化、精細化。