多種腫瘤標志物聯合檢測在食管癌診斷中的價值

李紅敏，代寧濤，周福有，楊海軍，韓金利

食管癌是最具侵襲性的癌癥類型之一，也是中國人群與癌癥相關的第四大死亡原因[1-2]，5 a總生存率在15%～25%的范圍內。得益于早期診斷技術的不斷完善，食管癌治療效果在最近幾年中已有顯著改善[3]。由于血清腫瘤標志物檢測創傷小、可重復性高和經濟等因素，近年來在腫瘤早期診斷中的應用日趨廣泛。鱗狀細胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCC)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)和糖類抗原724(carbohydrate antigen724，CA724)是常用于食管癌的診斷指標。SCC在多種惡性腫瘤中是敏感的生物標志物，在鱗狀細胞腫瘤中尤其敏感[4-5]。CEA是一種癌胚糖蛋白，作為已知具有代表性的生物標記物，在幾乎所有實體瘤中均升高，尤其是在結直腸惡性腫瘤中，在食管癌中，CEA也已被證實可以作為診斷和預后標志物[6-7]。CA199和CA724在多種癌癥中升高，尤其在胃腸道腫瘤[8-9]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth Factor，VEGF)參與許多血管生成依賴性疾病的發病與進展。雖然對于以上腫瘤標志物的研究有很多，但是對于上述5項聯合檢測的研究很少，本研究旨在探討SCC、CEA、CA724、CA199和VEGF的檢測對食管癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 主要試劑與儀器SCC、CEA、CA724及CA199磁微粒化學發光法檢測試劑盒(鄭州安圖生物工程股份有限公司)；VEGF酶聯免疫吸附法檢測試劑盒(北京健平金星生物科技有限公司)；酶標儀(美國PerkinElmer公司)。

1.2 一般資料選取2021年6月至2022年7月安陽市腫瘤醫院住院治療的102例食管癌患者與同期進行常規體檢的40名健康成年人為研究對象，將食管癌患者納入觀察組，參與體檢的健康成年人納入對照組。兩組研究對象的一般資料差異無統計學意義。納入標準：經手術病理診斷為食管癌者，檢查前未進行放化療及分子靶向藥物等抗腫瘤治療者。排除標準：合并嚴重的心臟、肝臟及腎臟疾病者，存在全身的急慢性感染者。本研究通過本院倫理委員會的審核，研究對象簽署知情同意書。

1.3 SCC、CEA、CA724、CA199及VEGF的檢測研究對象空腹12 h禁食禁水后，抽取清晨空腹靜脈血2 mL，于分離膠促凝管收集血液標本。標本采集后2 h內離心，3 500 r·min-1離心10 min得到血清標本。采用磁微粒化學發光法檢測各組研究對象血清中SCC、CEA、CA724及CA199的表達水平，具體步驟參考說明書。采用酶聯免疫吸附法檢測各組研究對象血清中VEGF的表達水平，具體步驟參考說明書及文獻[10]。各指標的參考范圍：SCC為0-1.5 ng·mL-1，CEA為0～5 ng·mL-1，CA724為0～10 U·mL-1，CA199為0～35 U·mL-1，VEGF為6～142.2 pg·mL-1。檢測結果超出參考范圍上限即為陽性標本。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0統計學軟件對實驗數據進行統計分析。5項指標均為非正態分布，用中位數與四分位數M(P25，P75)表示數據的集中趨勢，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料相關性分析采用卡方檢驗。利用受試者工作曲線(receiver operating characteristic， ROC)評價5項腫瘤指標對于食管癌的診斷價值。檢驗水準α=0.05，P<0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 比較兩組研究對象血清腫瘤標志物水平結果見表1。與對照組相比，觀察組血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的表達水平升高，且SCC、CEA、CA199及VEGF的表達水平顯著升高(P<0.05)。

表1 兩組腫瘤標志物水平比較[M(P25，P75)]

2.2 比較兩組研究對象血清腫瘤標志物的陽性率結果見表2。與對照組相比，觀察組血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的陽性率升高，且SCC、CEA、CA199及VEGF的陽性率顯著升高(P<0.05)。5項指標聯合檢測陽性率明顯高于單項檢測陽性率(P<0.05)。

2.3 5項腫瘤標志物的ROC曲線結果見表3及圖1。SCC、CEA、CA199及VEGF對食管癌診斷有預測價值(P<0.05)。5項指標聯合檢測的敏感度高于各項指標單獨檢測，提示5項腫瘤標志物聯合檢測可提高食管癌診斷價值。

表2 兩組研究對象血清腫瘤標志物的陽性率比較 例(%)

表3 5項腫瘤標志物的敏感度及特異度分析 %

圖1 5項腫瘤標志物的ROC曲線

3 討論

近年來，消化系統惡性腫瘤的發病率不斷上升。食管惡性腫瘤是臨床常見的消化系統惡性腫瘤之一，其發病隱匿、進展迅速，因此早發現、早診斷、早治療對于食管癌患者尤為重要。

CEA為酸性糖蛋白，是人類胚胎抗原，作為一種廣譜腫瘤標志物，在惡性腫瘤的病情檢測和預后評估等方面有重要的臨床價值[11]。CA199為低聚糖腫瘤相關抗原，主要分布于胰腺、結腸和胃上皮細胞組織中，當機體有炎癥反應或細胞發生惡變時，其水平明顯升高[12]。SCC是從子宮頸鱗狀上皮細胞癌組織中分離出的糖蛋白，也是絲氨酸蛋白酶抑制物家族成員。在鱗狀細胞癌患者中，SCC水平明顯升高，對腫瘤的診斷、復發和預后有重要的價值[13]。有研究表明，食管癌患者在治療前血清SCC水平與腫瘤分期呈正比，提示預后不良[14]。CA724是一種高分子黏蛋白，多見于胃腸道疾病，對胃腸道腫瘤的診斷、分期及預后有一定的應用價值[15]。目前已有研究表明SCC、CEA、CA724、CA199的高表達對食管癌的診斷和預后有預測作用[16-17]。VEGF可以促進血管的生長，對腫瘤等疾病的發生、發展起到一定的作用，在食管癌中呈陽性表達，并且與淋巴結轉移相關[18-20]。

本研究發現，觀察組食管癌患者血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的表達水平及陽性率高于對照組正常人群，且SCC、CEA、CA199及VEGF升高顯著，提示5項腫瘤標志物在食管癌患者中的表達水平升高。各項指標聯合檢測的陽性率顯著高于單獨檢測的陽性率，提示各項指標聯合檢測的敏感度高于單獨檢測，表明聯合檢測可減少漏診，有利于食管癌的早期診斷。

綜上所述，食管癌患者血清中SCC、CEA、CA199、CA724及VEGF的表達水平均處于較高狀態，且5項指標聯合檢測可以提高食管癌的診斷效果，為食管癌的早期診斷提供依據，值得推廣。