新輔助放化療與新輔助化療后手術治療食管癌的療效比較

劉 勤，雷彩鵬，范俊利，陳 強，吳曉鵬，張衛國

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，根據2018年中國癌癥報告，食管癌發病率為第六位，死亡率為第四位[1]。外科手術是食管癌的首選治療方法，但由于早期食管癌臨床癥狀不明顯，臨床上多數患者就診時已處于中晚期，很多患者失去了手術的機會。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)能夠縮小腫瘤，提高手術的切除率及疾病全身控制率，給中晚期食管癌患者帶來了手術的機會。然而新輔助化療本身效率不高，存在延誤手術的風險[2]。近年來，越來越多的研究顯示新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)可以提高食管腫瘤的切除率，提高客觀緩解率(objective response rate,ORR)及病理完全緩解(pathologic Complete Response,pCR)率[3]，但新輔助放療的副作用對手術的影響仍然使部分醫師望而卻步。本研究回顧性分析86例新輔助治療后行胸腹腔鏡食管癌根治術的臨床資料，比較新輔助放化療與新輔助化療后手術治療食管癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2018年12月在河南科技大學第一附屬醫院行新輔助治療后手術的食管癌患者病歷資料。本研究共納入患者86例，均達到R0切除，手術中麻醉滿意，過程順利，無大出血患者，無圍手術期死亡患者。其中新輔助放化療后手術患者41例，單純新輔助化療后手術患者45例，男性55例，女性31例，年齡40～73歲，中位年齡62歲。兩組在性別、年齡、腫瘤部位、是否合并內科疾病、TNM分期等方面無明顯差異。見表1。

納入標準：①經病理學確診為食管鱗狀細胞癌；②影像學檢查符合臨床分期cT2～3N0～2M0，無明顯外侵，術前評價可手術切除；③術前進行新輔助化療或者新輔助放化療；④手術方式均為Meckeown胸腹腔鏡食管癌根治術，均為同一手術團隊完成，均進行系統的淋巴結清掃，包括雙側喉返神經旁淋巴結、胸上中下段食管旁淋巴結、隆突下淋巴結、下肺靜脈旁淋巴結、下肺韌帶旁淋巴結及膈上淋巴結，清掃淋巴結數目不少于15枚；⑤年齡≤75歲；⑥一般狀況良好，心肺功能及其他臟器功能基本正常；⑦食管胸段鱗癌。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②無法耐受手術或存在手術禁忌證；③未接受新輔助治療而直接手術患者；④頸段食管癌患者；⑤未進行系統的淋巴結清掃，淋巴結清掃數目少于15枚。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助治療新輔助放化療組采用同步放化療，化療方案為：紫杉醇+順鉑，紫杉醇135 mg·m-2+ 順鉑75 mg·m-2，靜脈滴注，每3周1次，共治療2次；放療采用常規分割，2.0 Gy·d-1，每周5 d，總劑量為42 Gy。臨床靶區腫瘤上下緣2 cm及其周圍縱隔組織。新輔助化療組采用紫杉醇+順鉑方案化療，化療劑量同上。新輔助治療結束4～6周后完善全身檢查，然后進行手術。

1.2.2 手術治療新輔助治療結束4～6周后手術。兩組均為胸腹腔鏡食管癌根治術。手術基本過程：患者左側臥位，胸腔鏡下游離食管，進行二野半淋巴結清掃，胸腔操作完畢后留置胸腔引流管及縱隔引流管。翻身平臥位，左頸部胸鎖乳突肌內側切口，游離出頸部食管，切斷頸部食管，再進行腹腔操作，腹腔鏡下游離胃，清除賁門旁及胃周的淋巴結，上腹部小切口，胃和食管從腹部拉出體外，制作管狀胃并切除食管，管狀胃上提及頸部，器械吻合。

1.3 觀察指標比較兩組患者的手術時間、術中出血量、清掃淋巴結數目、客觀緩解率、病理完全緩解率、術后住院時間等圍手術期指標情況,比較兩組資料肺部感染、喉返神經損傷、吻合口瘺、氣管瘺、靜脈血栓、心律失常、腦血管疾病等并發癥發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0 軟件進行統計學分析，計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者均在Meckeown式胸腹腔鏡下完成R0切除，并進行標準的淋巴結清掃，無中轉開胸患者，無圍手術期死亡患者。

2.1 手術相關指標的比較與新輔助化療組對比，新輔助放化療組在手術時間、術中出血量、病理完全緩解率上差異有統計學意義，在清掃淋巴結數目、客觀緩解率及術后住院時間上差異無統計學意義。見表2-3。

表2 手術相關指標的比較

表3 緩解情況 例(%)

2.2 術后并發癥比較與新輔助化療組對比，新輔助放化療組喉返神經損傷率下降，差異有統計學意義(P<0.05)，肺部感染、吻合口瘺、氣管瘺、靜脈血栓、心律失常、腦血管疾病發生方面差異無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 術后并發癥比較 例(%)

3 討論

目前胸腹腔鏡食管癌根治術已成為食管癌最常見的手術方式，手術的創傷性明顯縮小，手術精度逐步提高，然而食管癌的整體生存期仍然不高，與發達國家存在一定的差距[4]。近年來，新輔助治療后手術逐步進入人們的視野。日本的JCOG9907研究是食管鱗癌NCT的經典研究，順鉑+氟尿嘧啶方案NCT組患者5 a的總生存(overall survival, OS)率明顯優于輔助化療組(55% VS 43%)[5]。然而荷蘭的CROSS研究顯示，術前放化療組的中位OS明顯優于單純手術組(48.6個月VS 24.0個月)，5 a生存率明顯優于單純手術組(47% VS 33%，P=0.003)[6]。因此，新輔助放化療與新輔助化療后手術孰優孰劣仍然存在一些爭議。而且放療對肺功能的影響、放療是否增加手術的難度、是否增加術后吻合口瘺的風險，給臨床醫師帶來了諸多的思考，仍然需要進一步探究。

國內學者Zheng等[7]報道，與NCRT相比，NCT組患者具有相似的生存獲益，但術后并發癥發生率低。Li等[8]的Meta分析指出，NCRT較NCT可以提高食管鱗癌患者的R0切除率、pCR率和患者的遠期生存。但是NCRT 的圍手術期病死率和并發癥發生率高于NCT組。最新一項Meta分析則指出，與NCT相比，NCRT可增加食管鱗癌患者3 a的OS，但不能增加患者5 a的OS，不良反應亦有不同程度的增加[9]。本研究顯示：與新輔助化療相比，新輔助放化療后手術可以明顯縮短手術時間，降低術中出血量，這表明術前新輔助放化療可以提高腫瘤局部控制率，降低手術難度，降低手術風險。同時新輔助放化療后pCR率明顯優于術前新輔助化療組，這也進一步證實了術前新輔助放化療的優勢。標準的淋巴結清掃是食管癌手術必不可少的步驟，可以降低食管癌局部復發率，雙側喉返神經旁淋巴結轉移率較高，清掃雙側喉返神經旁淋巴結顯得尤為必要，但是清掃喉返神經旁淋巴結可能會帶來喉返神經的損傷，進而導致患者聲音嘶啞。較小的淋巴結一般和喉返神經界限較為疏松，術中不易損傷，但是較大的淋巴結與喉返神經黏連緊密，損傷喉返神經的風險增大。兩組患者在喉返神經淋巴結清掃數目上沒有顯著區別，但是新輔助放化療組患者喉返神經損傷率更低，原因可能是新輔助放化療后淋巴結縮小，與周圍組織的界限相對疏松，降低了手術中淋巴結清掃的難度，從而降低了喉返神經損傷的風險。

已有研究顯示，食管癌術前新輔助放化療可通過促進凋亡程序實現病理消退，縮小腫瘤體積，提高腫瘤局部控制率，提高手術切除率，改善患者的預后[10-12]。但新輔助放化療的放療劑量存在一定的爭議，國外的一些研究認為需要超過50 Gy的放療劑量，才能達到較好的治療效果[13-14]，然而荷蘭CROSS研究采用了較低的41.4 Gy放療劑量，在食管鱗狀細胞癌中獲得了明顯的腫瘤控制率[6]。國內中山大學傅劍華教授采用40 Gy低劑量的新輔助放化療，可以獲得明確的腫瘤局部控制率[15]。因此，低劑量的新輔助放化療與高劑量的新輔助放化療是否存在治療效果上的差異，需進一步研究。四川大學華西醫院的曾筱曉等[16]比較了40～45 Gy的新輔助放療量和≥45 Gy的新輔助放療劑量，顯示兩組的pCR率無顯著差異，認為40～45 Gy的新輔助放療已經足夠。本研究采用了較低劑量的42 Gy新輔助放療量，pCR率明顯上升，與傅劍華教授及曾筱曉教授的研究結果一致，充分說明了低劑量的新輔助放療量可以達到較為理想的效果，同時并沒有增加肺部感染的風險。射線在治療食管腫瘤的同時，對雙側肺組織存在一定的影響。嚴格限制照射區域，盡可能地降低射線對肺組織的損傷，可以降低術后肺部感染的發生率。在新輔助放化療后的評估中，作者發現部分患者肺組織有輕度的炎性改變，考慮為射線的毒副作用，給予抗炎、霧化吸入等治療后，沒有對手術造成影響，同時術后繼續加強呼吸道管理，獲得了良好的效果。

吻合口瘺是食管癌術后最常見的并發癥，具有一定的死亡風險。血運是吻合口瘺獨立的預后因素，而放療可能會降低組織中血管的增生，使部分血管閉塞，降低組織血運。在本研究中，選擇的新輔助放化療病人均為胸段食管癌患者，在放療前的靶區設計中，嚴格把控照射范圍，避免頸段食管照射，這樣就有效避免了放療對頸段食管血運的影響，因此新輔助放化療沒有增加吻合口瘺的發生率。

綜上所述，新輔助同步放化療后微創手術治療食管癌安全、可行，可以提高手術的切除率、降低手術難度、縮短手術時間、增加腫瘤局部控制率及腫瘤病理完全緩解率，且通過合理的放療規劃，不增加肺部感染、吻合口瘺等的發生率。