重慶市初復治成人耐多藥肺結核患者臨床療效與轉歸分析

李同心 周刊 李曉旭 周奉 楊伏萍 周剛 馬旭玥 蔣明英

目前耐藥結核仍然是一項全球公共衛生危機，同時也是全球結核病控制工作的難題。在全球范圍內，3.4%的新發結核病與18%既往治療過的結核病病例為MDR/RR-TB[1]。近年來，重慶地區肺結核耐藥疫情較嚴重[2-4]，且耐多藥肺結核(MDR-PTB)臨床療程長、費用高，給國家和患者帶來巨大的經濟負擔和痛苦，但早期發現可以縮短療程，提高治愈率。為進一步了解現階段重慶地區MDR-PTB患者療效、轉歸情況，本文收集了重慶市公共衛生醫療救治中心(重慶市耐多藥結核病定點醫院)2013年1月至2016年1月548例MDR-PTB患者的臨床病歷和相關資料，對其治療效果及轉歸因素進行統計分析，期望為本地區成人耐多藥結核病的精準治療和防控提供可靠依據。

資料與方法

一、研究對象

收集重慶市公共衛生醫療救治中心2013年1月至2016年1月收治住院痰液分枝桿菌培養陽性且具有較完整病案信息記錄的548例成人MDR-PTB患者臨床病歷和相關資料(除37例失訪者外均有完整的隨訪記錄)。本研究經重慶市公共衛生醫療救治中心倫理委員會批準。

二、方法

1 痰液分枝桿菌分離培養

留取患者痰液標本按照《分枝桿菌分離培養標準化操作程序及質量保證手冊》[5]和BACTEC MGIT 960分枝桿菌培養監測系統操作說明書采用堿處理-中和離心沉淀法進行液化處理，離心后的沉淀物用PBS重懸，重懸物同步接種于MGIT和中性羅氏培養基。結果記錄參照《分枝桿菌分離培養標準化操作程序及質量保證手冊》[5]。本研究中以上兩種培養方。法任意一種結果為陽性均提示樣本培養結果為陽性。

2 藥物敏感性試驗

按照文獻[6]對培陽分枝桿菌菌株采用比例法進行抗結核藥物敏感性試驗，含一線抗結核藥物(異煙肼、鏈霉素、利福平和乙胺丁醇終濃度分別為0.2 μg/mL、4 μg/mL、40 μg/mL、2 μg/mL)和二線藥物(左氧氟沙星、阿米卡星、卷曲霉素終濃度分別為2 μg/mL、30 μg/mL、40 μg/mL)，同時使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對硝基苯甲酸(PNB)進行菌株鑒定，TCH、PNB藥物終濃度分別為5 μg/mL、500 μg/mL。每批藥敏試驗均使用MTB標準參考菌株(H37Rv敏感株)進行同步室內質量控制，要求對所有抗結核藥物全部敏感。要求接種高稀釋度菌液(10-4mg/mL)，且對照培養基菌落數不低于20個，否則要求從對照管傳代重新做藥敏試驗。

3 臨床診斷和治療

本研究MDR-PTB患者的診斷參照《耐藥結核病化學治療指南(2009)》[7]。根據患者用藥史和抗結核藥物敏感性試驗結果，參照WHO《耐藥結核病規劃管理指南2011更新版》、《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》中推薦的五組抗結核藥物[8-9]及我國制定的《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[7,10]，為每例患者制定較為合理的個體化治療方案。所有患者用藥強化期均為6～12個月，鞏固期為18～24個月，總療程為24個月；每位患者治療方案使用5種或以上的藥物，治療方案：6-12 Z-Am(Cm)-Lfx-E(PAS)-Pto/12-18 Z-Lfx-E(PAS)-Pto，主要包含：吡嗪酰胺(Z)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、左氧氟沙星(Lfx)、對氨基水楊酸(PAS)、乙胺丁醇(E)、丙硫異煙胺(Pto)等。治療過程中，其治療方案會根據患者既往用藥史、抗結核藥物敏感性試驗報告、藥物不良反應、患者依從性、肝腎功能檢查指標等及時進行調整，藥物替代原則見參考文獻[7-10]。

4 觀察指標

MDR-PTB患者治療過程中，定期到醫院隨訪，進行以下各觀察指標的監測：(1)細菌學：治療前及治療后每三個月痰涂片和痰培養的結果。(2)影像學：治療前及治療后每三個月胸片或胸部CT的結果。(3)藥物的不良反應：主要為胃腸道反應、過敏反應、聽力減退、肝腎功能損傷、白細胞減少等。(4)治療前和治療中的血液和尿液檢測項目，主要為血常規、肝腎功能、電解質、血沉、血糖、尿常規。

5 療效判定

以痰涂片、痰培養檢查為療效評定的主要依據，結合胸部影像學的改變進行患者療效的判定。具體為：(1)痰菌陰轉率：根據《耐藥結核病化學治療指南(2009年)》[7]，連續2次痰菌轉陰且不再復陽為陰轉，且每次間隔時間>30天。(2)影像學判斷標準：主要以病灶吸收和空洞縮小程度為判斷依據，其中病灶判斷標準：① 病灶顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；② 病灶吸收：病灶吸收<1/2原病灶；③ 病灶不變：病灶變化不明顯；④ 病灶惡化：病灶增大或播散。空洞判斷標準：① 閉合：空洞消失或阻塞閉合；② 縮小：空洞縮小≥原空洞直徑1/2；③ 不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2；④ 增大：空洞增大>原空洞直徑1/2。(3)治療轉歸的判斷標準：按參考文獻[11-12]進行患者治療轉歸分類(分為治愈、完成治療、死亡、失敗及失訪)和判斷。治療成功指治愈和完成治療的患者，治療效果欠佳指死亡、失敗的患者。

6 相關定義

耐多藥結核，初治、復治病例等定義參照文獻[3,10]。初治病例指既往未用過抗結核藥物或用藥不超過1個月者，復治病例指使用抗結核藥物的時間大于1個月者。

三、統計分析

采用回顧性研究，EXCEL 2016建立原始數據庫，采用SPSS 18.0進行統計分析。計數資料用“例”或“率”描述，采用χ2檢驗進行組間比較，采用wilcoxon秩和檢驗進行兩組等級資料的比較，均以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、一般情況

納入統計的548例MDR-PTB患者中，初治肺結核患者99例，其中男67例，女32例，平均年齡(43.2±13.6)歲，以中青年為主；病程為(3.6±1.8)月。復治肺結核患者449例，其中男314例，女135例，平均年齡(47.5±16.0)歲；病程為(9.7±6.8)年。(初治組與復制組性別均衡性分析：χ2值=0.195，P值=0.659)。548例MDR-PTB患者的主要的臨床特征為：男性(69.5%)多于女性(30.5%)，中青年(69.7%)為主，絕大多數為漢族(98.7%)，文化程度主要為“初中及以下”(98.7%)，81.9%(449/548)的患者均有既往用藥史，影像學檢查顯示肺部有空洞的患者占多數(76.5%)。

二、初復治組耐藥情況

初治和復治組患者耐藥情況見表1所示，其中復治組對乙胺丁醇、左氧氟沙星的耐藥率均高于初治組，且差異具有顯著的統計學差異(P值均小于0.05)(見表1)。

表1 初治和復治組耐多藥肺結核患者耐藥情況[n(%)]

三、痰菌陰轉情況

初治患者3月末痰菌陰轉率為76.1%，療程結束時痰菌陰轉率為95.7%；復治患者3月末痰菌陰轉率為48.2%，療程結束時痰菌陰轉率為60.1%。兩組的陰轉率比較差異有統計學意義(P值均小于0.05)(見表2)。

表2 初治組及復治組耐多藥肺結核患者治療不同時期痰菌陰轉情況[n(%)]

四、病灶變化情況

療程結束時，比較初治組、復治組患者治療前后影像學檢查結果，分析統計病灶變化情況，兩組差異有統計學意義(Z=-4.132，P<0.001)(見表3)。

表3 療程結束時初治組、復治組耐多藥肺結核患者胸片病灶吸收情況[n(%)]

322例治療成功患者治療前影像學檢查發現空洞有257例，占79.8%(257/322),189例治療效果欠佳患者治療前影像學檢查發現空洞有158例，占83.6%(158/189)，差異無統計學意義(χ2值=1.12，P>0.05)。療程結束時，比較初治組、復治組患者治療前后空洞閉合情況,兩組差異有統計學意義(Z=-2.881P=0.004)(見表4)。

表4 療程結束時初治組、復治組空洞閉合情況[n(%)]

五、治療轉歸

548例MDR-PTB患者治療成功率為58.8%(322/548)，治愈率為48.9%(268/548)。初治組治愈率74.7%(74/99)高于復治組43.2%(194/449)；復治組“失敗”病例[36.5%(164/449)]多于初治組[7.1%(7/99)],兩組治療轉歸情況的差異有統計學意義(Z=-5.314，P=0.000)(見表5)。322例治療成功患者中239例屬于初治，占74.2%(239/322),189例治療效果欠佳患者中180例屬于初治，占95.2%(180/189)，差異有統計學意義(χ2值=41.15，P<0.05)。

表5 初治組、復治組耐多藥肺結核患者治療轉歸情況[n(%)]

六、不良反應

在治療過程中出現的不良反應主要有肝功能損害(ALT升高為主)、胃腸反應(胃不適、惡心、納差等)、白細胞減少、皮疹等。322例治療成功患者中有283例發生了藥物不良反應，占87.9%(283/322),189例治療效果欠佳患者中有170例發生了藥物不良反應，占89.9%(170/189)，差異無統計學意義(X2值=0.50，P>0.05)。肝功能損害為主要的藥物不良反應，占33.9%(186/548)，初治組有30.30%(30/99)，復治組占34.74%(156/449)，差異無統計學意義(χ2值=0.713，P=0.398)(見表6)。胃腸反應、白細胞減少、皮疹的發生率分別為26.8%(147/548)、19.0%(104/548)、3.8%(21/548)。

表6 肝功能損害對耐多藥肺結核患者轉歸影響情況

七、并發癥

322例治療成功患者中有98例合并其他疾病，占30.4%(98/322),189例治療效果欠佳患者中有141例合并其他疾病，占74.6%(141/322)，具有顯著統計學差異(χ2值=93.324，P<0.001)。

討 論

耐藥結核病是一個重要的公共衛生問題， WHO認為有效控制耐藥結核病的解決方案之一就是一次性治愈結核病人[1]。本研究對重慶市既往三年MDR-TB患者療效和轉歸情況就行了分析總結，研究結果顯示548例MDR-PTB患者治療成功率為58.8%(322/548)，治愈率為48.9%(268/548)，略高于2019年《WHO全球結核病報告》公布全球范圍內的MDR/RR-TB患者治療成功率(全球治療率水平為56%)[1]，但低于國內其他城市報道[13-14]。其原因可能與病例選擇的區域、選擇的年份及各地區MDR-TB防控措施不同等因素有關。本研究分析初治和復治組患者耐藥情況發現，復治組對乙胺丁醇、左氧氟沙星的耐藥率顯著均高于初治組，且差異具有統計學差異(P值均小于0.05)，提示在重慶地區有既往抗結核治療史的MDR-PTB患者對乙胺丁醇、左氧氟沙星有著較高的耐藥率，對無法獲取實驗室藥敏結果的復治患者，臨床醫生應慎重選擇抗結核藥物，尤其計劃選擇使用乙胺丁醇和左氧氟沙星治療復治患者。同時也發現無既往抗結核治療史、初治MDR-PTB患者臨床治療轉歸更容易成功，進一步提示一次性治愈結核病人是有效控制耐藥結核病的有效措施之一。

耐多藥肺結核患者臨床療效判定的指標主要是痰菌檢測(涂片和培養)及影像學檢查的改變。本研究結果顯示：各階段初治耐藥結核痰菌陰轉率明顯高于復治。初治患者3月末痰菌陰轉率為76.1%，療程結束時痰菌陰轉率為95.7%；復治患者3月末痰菌陰轉率為48.2%，療程結束時痰菌陰轉率為60.1%，比較兩組的陰轉率差異有統計學意義(P值均小于0.05)，表明治療越早，治愈率越高，且初治患者治療效果遠優于復治患者。國內一項采用隨機-對照-多中心方法進行的MDR-PTB研究[12]認為，療程為18個月的化療方案能夠達到24個月化療方案的療效，并獲得較好的治療成功率，具有臨床可行性。且較長療程化療可增加患者的藥物不良反應，加重經濟負擔，降低治療依從性[12，15]。本研究初治組18個月和24個月的痰菌陰轉率相同，均為95.7%(88/92)，不同于復治組，藥物不良反應主要為肝功能損害[33.9%(186/548)]，而肝損傷主要以ALT升高為主，對于療效明顯、療程期間各監測指標穩定的初治患者，縮短療程或許是降低患者丟失率、提高治療成功率的一種科學措施，但仍需要建立完善的治療轉歸評估體系和方法進行科學的論證。同時，本研究結果顯示初治和復治患者痰菌陰轉率較高(分別為95.7%、60.1%)，而治療成功率相對較低(分別為58.8%、43.2%)，可能與隨訪期患者送檢的痰液標本質量不合格有關，也可能與耐多藥定點醫院收治的患者病情較為復雜、高危有關。

本研究療程結束時，初治組、復治組影像學檢查顯示病灶“顯著吸收”(分別為51.1%、32.5%)，病灶“不變”(分別為15.2%、39.6%)其差異有統計學意義；初治組、復治組顯示空洞“閉合”分別占62.0%、41.9%，空洞“不變”分別占10.0%、30.2%，其差異均具有統計學意義(P值均小于0.05)。從影像學來看，初治MDR-PTB患者療程結束時影像學改善好于復治患者，但將“是否有空洞”、“病灶累計范圍”作為臨床特征來分析MDR-PTB患者臨床轉歸情況，其差異無統計學意義，因此可以推測影像學進展狀況不能預估患者的治療轉歸。

針對多篇文獻[12，15-16]報道對患者轉歸的影響因素，本研究重點統計分析了“是否有并發癥”、“是初治還是復治”、“是否有藥物不良反應”和“治療前肺部是否有空洞”四個因素，發現“是否有并發癥”和“是初治還是復治”對MDR-PTB患者治療轉歸有著顯著的影響，其差異具有統計學意義(P值均小于0.05)。這提示并進一步證明初治MDR-PTB患者臨床治療轉歸更容易成功，防止結核病的復發，控制并發癥均能有效控制耐藥結核病。

綜上所述，重視影響MDR-PTB患者治療轉歸的相關因素，督促患者規律服藥防止復發，積極治療并發疾病，一次性治愈結核病人是提高患者治療效果的有效手段。