妊娠期肺癌兩例

王傳海 紀艷榮 溫曉星 張建

妊娠期肺癌少見，國內外文獻報道較少，以病例報道為主?，F報告我院近期收治的妊娠期肺癌2例，以提高對該病認識，早期診斷和治療。

病例資料

病例1 患者34歲，孕5產3，孕32周，因“咳嗽、咳痰3月，發現肺占位性病變2天”入院?；颊?月前無誘因反復出現咳嗽、咳白色黏痰，咯血1次，伴氣短、背部不適，且逐漸加重。3天前(妊娠32周)在我院婦產科，充分評估終止妊娠的利弊后，在腰硬聯合麻醉下行“子宮下段剖宮產術”，娩出一健康男嬰。剖宮產后，轉入我科前2天胸部CT示右肺上葉占位，為進一步明確診斷轉入我科。既往有“妊娠期糖尿病”病史，母親死于“宮頸癌”，否認吸煙史。查體：體溫37.8℃，呼吸20次/分，心率126次/分，血壓108/71 mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心臟、腹部未見異常，左下肢腫脹。

入院后完善相關檢查，血常規：白細胞：16×109/L，中性粒細胞百分比87.7%，淋巴細胞百分比4.9%，嗜酸細胞百分比0.2%，血紅蛋白109 g/L，血小板175×109/L。血沉29mm/H，C反應蛋白170.1 mg/L?？偟鞍?0.6g/L，白蛋白26.9 g/L。D二聚體19.88 mg/L。肺部腫瘤標志物：癌胚抗原、胃泌素釋放肽前體、神經元特異性烯醇化酶、鱗狀細胞癌相關抗原正常，糖類抗原125 185.8 U/mL(<35)，細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)5.64 ng/mL(<3.3)。頭胸腹部CT強化：1).考慮右肺上葉肺癌并左側頸部、縱隔、右肺門淋巴結轉移，雙肺及肝臟多發轉移可能。2).心包及雙側胸腔積液。3).左腎結石。4).盆腔積液。5).左側髂靜脈擴張。6).右側肩部皮下軟組織影，左側胸腹壁皮下水腫。7).顱腦CT未見明顯異常。全身骨掃描：T3椎體、左側第1前肋、左側第10后肋、左側骶髂關節可見放射性異常濃聚，考慮全身多發惡性腫瘤骨轉移。

進一步行纖維支氣管鏡檢查： 右上葉支氣管管腔外壓性狹窄，表面黏膜粗糙、充血，觸之易出血，于該處給予活檢、灌洗、刷檢，送病原學、病理學檢查，并于右肺中葉內側段行TBLB。同時行左頸部淋巴結活檢術。頸部淋巴結病理：淋巴結轉移性腺癌，結合形態及免疫組化結果支持肺來源，免疫組化結果：CDX-2(-)；CK20(-)；CK7(3+);Ki-67(+，65%～70%)；NapsinA(3+)；P40(-)；TTF-1(3+)；Villin(3+)。右肺上葉纖支鏡活檢病理：腺癌。刷檢片中查到腫瘤細胞；免疫組化結果：CK5/6(-)；CK7(3+)；EGFR(+)；Ki-67(+ 35%～40%)；NapsinA(3+)；P40(-)；TTF-1(3+)；P63(-)。非小細胞肺癌ALK(-)；(右肺中葉內側段纖支鏡活檢)活檢肺組織中查見極少量異型細胞。形態符合腺癌。免疫組化結果：NapsinA(+)；P40(-)；TTF-1(+)。臨床診斷為肺腺癌(ⅣB期)?；驒z測結果：EGFR 19 E746-A75del；21 L858R突變。給予吉非替尼治療，4月后復查胸部CT肺部病灶較前縮小?，F隨訪8月，患者無癥狀，繼續口服吉非替尼靶向治療中，剖宮娩出的男嬰發育正常。

病例2 患者32歲，孕2產1，孕21周，因“咳嗽咳痰5月，憋氣20天”入院。患者5月來反復出現陣發性咳嗽，痰為白色粘痰，20天前出現憋氣，活動加重，伴有體重減輕，腹部超聲示肝臟多發結節，考慮轉移，為進一步診治收住我科。既往體健，否認腫瘤家族史，否認吸煙史。查體：體溫36.8℃，呼吸18次/分，心率110次/分，血壓118/87mmHg，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率110次/分，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，腹部膨隆，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。

入院后完善相關檢查。血常規：白細胞：11×109/L，中性粒細胞百分比80.4%，淋巴細胞百分比14.6%，嗜酸細胞百分比0.9%，血紅蛋白146g/L，血小板292×109/L。血沉8mm/H，C反應蛋白24.6mg/L?？偟鞍?7.9g/L，白蛋白40.4g/L。肺部腫瘤標志物：癌胚抗原、胃泌素釋放肽前體、鱗狀細胞癌相關抗原正常，神經元特異性烯醇化酶41.68 ng/mL(<25)，糖類抗原125 47.38U/mL(<35)，細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)11.46 ng/mL(<3.3)。

充分醫患溝通征得患者及家屬同意后，行胸腹部CT檢查示右肺中下葉肺癌并縱隔多發淋巴結轉移，雙肺及肝臟多發轉移，左腎上腺轉移可能；胸2及腰2椎體低密度，轉移不除外。擬行終止妊娠引產術，轉至我院產科，麻醉科評估引產手術風險大，經我院多學科診療，為緩解疾病進展，在未獲得病理組織類型及基因是否突變的情況下，試驗性給予吉非替尼治療，約10天后患者癥狀明顯減輕。后患者行肝臟組織穿刺活檢，查見異型腺體，考慮為腫瘤。臨床診斷為肺腺癌(ⅣB期)。3周后復查胸部CT示右肺占位病變范圍較前明顯縮小，雙肺多發轉移，較前明顯減少、縮小。考慮患者癥狀改善，于孕25周腰硬聯合麻醉下行剖宮取胎術，娩出一死男嬰。現患者隨訪5月，患者未訴不適，繼續吉非替尼治療中。

圖1 例1妊娠期肺癌患者 1A：治療前胸部CT平掃示右肺門旁腫塊(4 cm×3 cm)，邊緣分葉、毛刺，右肺上葉支氣管狹窄、局部閉塞。1B：經支氣管鏡肺活檢術(TBLB)病理示肺腺癌，HE×200。1C：吉非替尼治療4月后復查胸部CT平掃示右肺上葉病灶較前變小，管腔較前部分通暢。 圖2 例2妊娠期肺癌患者 2A：治療前胸部CT平掃示右肺縱膈旁見軟組織影(8 cm×3 cm)，中葉支氣管閉塞，下葉基底段支氣管狹窄，雙肺彌漫性粟粒樣結節。2B：吉非替尼治療3周后復查胸部CT平掃示右肺縱膈旁病變較前縮小(4 cm×2 cm)，雙肺多發結節較前減少、縮小。

討 論

妊娠期惡性腫瘤少見，發生率約為0.02%～0.1%之間。但隨著女性生育年齡延遲，年齡相關的妊娠期惡性腫瘤發生逐年增加，以乳腺癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤為主，約占妊娠期惡性腫瘤的70%～80%[1]。肺癌多發生于中老年人群，與煙草暴露關系密切，妊娠期發生肺癌少見。近年來隨著女性吸煙人群的增加和年輕化、生育年齡的后移、空氣污染的加重等因素重疊，妊娠期肺癌的發生率逐年增加。有研究發現妊娠期原癌基因激活，可能是其內在致病因子[2]。

妊娠期肺癌患者臨床表現與非妊娠期相似，診斷面臨諸多挑戰。早期無癥狀或僅出現咳嗽、呼吸困難等非特異性表現，容易誤診為妊娠期正常反應或肺部感染。加之妊娠期女性擔心輻射影響胎兒安全，不愿意行影像學檢查，導致診斷延遲，多數患者確診時屬于晚期。如果有明顯淺表淋巴結病變或MRI發現肺內病變，可以行淺表淋巴結活檢、超聲引導下針吸活檢或纖維支氣管鏡檢查明確診斷，但需注意評估局部或全身麻醉對胎兒的風險。本研究兩例妊娠期肺癌患者，在充分評估風險下，在超聲引導下行淋巴結穿刺和肝穿刺、纖維支氣管鏡下肺穿刺活檢，最終明確診斷。

妊娠期肺癌治療復雜，涉及到腫瘤類型、分期，母系獲益，胎兒宮內風險，家庭情感，倫理等多方面問題。目前關于妊娠期肺癌治療大多基于回顧性研究，缺乏標準治療方案。

所有化療藥物均存在潛在致畸性，因此在妊娠期實施化療應充分權衡母親的獲益和胎兒的風險。妊娠前3個月是胚胎分化和器官形成的敏感時期，實施化療會增加流產和畸形的風險，因此孕早期避免化療。但這種風險在孕中晚期會下降至和普通人群一致，因此妊娠中晚期應考慮在繼續妊娠的情況下實施化療。雖然妊娠三月后化療風險較低，但也有文獻報道，會增加圍產期并發癥如宮內生長受限、低體重兒、某些器官功能缺陷[3]。有報道妊娠32周后進行分娩，不影響胎兒預后，因此如果在妊娠32周后診斷為肺癌，可以考慮先終止妊娠，然后再實施治療，但是相關研究仍較少，并不能作為標準治療[4-5]。本研究中的第一例患者即是如此。一旦胎兒具備成熟條件，應盡快擇期分娩。為降低骨髓抑制風險，分娩應推遲至化療后2～3周。妊娠35周后應盡量避免化療，因為有自發生產可能[5]。

截至目前，僅有6例在妊娠期使用酪氨酸酶抑制劑的病例報道[2,6-7]，均沒有發生明顯的胎兒異常。本研究第二例患者即在妊娠期應用吉非替尼，因患者擔心影像檢查及藥物對胎兒的潛在致畸性，最終決定引產胎兒，但遺憾的是胎兒已死亡，是否是與使用酪氨酸酶抑制劑有關不得而知。因缺乏妊娠期肺癌靶向治療的分子和遺傳學特征研究數據，無法評價其安全性，暫不建議妊娠期使用酪氨酸酶抑制劑。但分娩后在獲得組織學類型和基因有突變的情況下，應及時介入酪氨酸酶抑制劑，延長總生存期。

考慮到化療、靶向治療的潛在致畸性和延遲治療導致疾病進展影響母親預后，終止妊娠也應被考慮。但在大多數情況下，終止妊娠可能并不能改善妊娠結局[8]。因此在治療方面，沒有統一的推薦意見，需要及時啟動多學科會診，充分向妊娠期肺癌患者及其家庭提供所有可能的關于治療方案、預后等各方面信息，并充分尊重患者最終的治療選擇權。

妊娠是否改變肺癌的生物學行為，現在仍不清楚。約50%的妊娠期肺癌患者選擇產后化療，但母親總生存時間3～9月，約12%的女性于產后1月內死亡[9]，相比非妊娠期而言，妊娠期預后相對較差，可能與診斷、治療延遲有關。

總之，妊娠期肺癌發生少見，臨床診斷存在巨大挑戰，治療上沒有標準的推薦方案，應詳細向患者及其家屬講明各治療方案的風險獲益、預后等，尊重患者的最終選擇。鑒于EGFR突變常發生在不吸煙、東方女性患者中，因此對于妊娠期肺癌患者，應盡量留取病理標本行EGFR基因突變檢查，增加治療的途徑。