王悅芬教授運用中藥減毒增效治療免疫性腎臟病經驗

李一民 付 倩 沈 存 劉夢超 孟 元 崔方強 趙文景 王悅芬△

(1.北京中醫藥大學2020級碩士研究生，北京 100105；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎病科，北京 100010；3.內蒙古自治區烏海市海勃灣區中醫醫院心腦脾胃科，內蒙古 烏海 015000)

免疫性腎臟病是一組慢性腎小球疾病的總稱，包括紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、免疫球蛋白A腎病等，均與免疫性腎損害有關。20世紀60年代糖皮質激素開始用于免疫性腎臟病的治療。糖皮質激素作用快速，效力強大，為廣大腎臟病患者的治療及延緩疾病進程做出了巨大貢獻。但糖皮質激素增加了感染、骨髓抑制及誘發腫瘤等風險，同時激素抵抗、激素依賴等增加了腎臟病的治療難度[1]。所以臨床上亟需尋找可以輔助糖皮質激素的藥物，以減少其毒副作用，或增加其療效。

王悅芬，教授，首都醫科大學附屬北京中醫醫院主任醫師，長期從事腎臟病相關研究，在多年臨床治療免疫性腎臟病中積累了豐富的經驗。通過歸納總結王教授對免疫性腎臟病的認識，糖皮質激素使用不同階段的病機、中醫證型的認識，相應的臨床常用經驗方及中藥加減應用，并通過驗案進行分析，結合王教授臨證體會，并從中藥的免疫調節、類糖皮質激素作用、對垂體-下丘腦-腎上腺皮質(HPA)軸調節作用等方面，分析王教授經驗用藥對糖皮質激素治療免疫性腎臟病的減毒增效機制。

1 病因病機認識

免疫性腎臟病的發生是內外因素共同作用的結果，在先天腎臟虧虛的基礎上，其發病多有感染史，六淫雜至，合于風寒、寒濕、風濕，或火毒外襲加之先天不足，導致陽強陰弱或陰強陽弱，日久內舍于臟腑，以腎臟為主要病位，可損及肝、肺、脾，使臟腑功能紊亂，痰濕瘀熱等邪氣內生，邪擾腎絡，出現蛋白尿、血尿、水腫等，導致疾病的發生發展。可見中醫學對免疫性腎臟病病機的基本認識是“本虛標實”“陰陽失調”[2]。

王教授在前人基礎上，提出“邪伏”腎絡是免疫性腎臟病纏綿日久并易病情反復的重要病機。風熱、濕熱、痰瘀等“伏邪”循經潛藏于腎絡，可于感受外邪、激素撤減、飲食內傷等因素擾動后“爆發”，是導致病情易反復的重要原因。綜上，王教授認為免疫性腎臟病的主要病機為“陰陽失調，正虛邪伏”。

2 糖皮質激素對免疫性腎臟病病機、證型的影響

生理劑量的糖皮質激素具有類似中醫“少火”樣生理作用。外源性糖皮質激素長期超生理劑量使用的情況下，此“純陽”之性的藥物容易成為發越、耗損人體正氣的“壯火”[3]。在腎臟病的治療中，糖皮質激素能激發腎陽，回陽救逆，扶正祛邪，化氣利水，調整陰陽以達療效。在大劑量使用外源性“壯陽”開始修補腎臟“藩籬”的時候，可見大量蛋白尿、水腫等諸癥消退，故陽虛不顯，但因人體對外源性陽氣有依賴，且內在風、熱、痰、濕、瘀等伏邪并未完全消除，且機體HPA軸長期受到外源性激素的沖擊而功能受到抑制[4]，所以若快速減停激素或者感染引動伏邪，就會出現疾病反復，且激素的副作用也開始顯現，導致陰液虧虛，陰虛則無以滋潤形體、臟腑、精髓，陽失制而易動，臨床表現出一派陰虛內熱之象，部分患者會出現庫欣綜合征、股骨頭壞死等不良反應，表現為中醫濕熱、血瘀的證候特點。糖皮質激素撤減期，由于使用了大劑量長療程的糖皮質激素，陰虛已甚，“壯火食氣”，陰虛伴隨氣虛。隨著激素撤減后，陰虛證好轉，但由于外源性“純陽”的減少，氣陰兩虛繼而可發展為陽虛或陰陽俱虛，此時雖然邪氣不顯，但內伏之邪較前深入于腎絡，一旦誘因引動，疾病亦可爆發。綜上，王教授認為隨著糖皮質激素用量的變化，陰陽失調，機體相應出現“陰虛-氣陰兩虛-陽虛-陰陽兩虛”的病理改變，伴隨濕熱、瘀血等實邪侵擾機體，風痰濕瘀熱等伏于腎絡，正對應“陰陽失調，正虛邪伏”的基本病機。

3 糖皮質激素使用不同階段的辨治經驗

王教授認為，在配合糖皮質激素治療免疫性腎臟病過程中，需根據激素使用的不同階段“正虛”“邪實”的不同程度、性質，以及HPA軸的不同情況，進行組方用藥，以“調和陰陽，扶正祛邪”，最終達到減毒增效的治療效果。其中“扶正祛邪”意義有二：其一為培補正氣，祛邪外出，祛邪包括祛除實邪和清除伏邪；其二為抑制免疫異常亢進所致的正氣異常自我“消耗”，減少伏邪的“塑造”以治療腎臟病。

結合傳統的糖皮質激素治療免疫性腎臟病的3個階段，即“激素大劑量治療階段—激素撤減階段—激素維持量階段”[3，5]，王教授依據臨床經驗認為部分首診患者的“激素初始階段”不可忽視，故將激素使用共分為4個階段，以下為各階段的辨治經驗。

3.1 糖皮質激素使用初始階段 初期，糖皮質激素無法立刻起效扶助人體正氣，不能化氣以生陰陽，HPA軸功能較常人低下[6]，臨床常見腎臟病癥狀如水腫、蛋白尿、小便不利等，常見舌淡胖，苔薄白或膩，脈多沉細，證屬脾腎陽虛，水濕內蘊，此時應輔助激素作用，治以通陽化氣，利水消腫。王教授認為此階段因未見明顯激素副作用，需以祛除水濕、痰飲、風熱等實邪為主，阻止邪氣內伏，并兼以溫陽化氣，自擬激素水腫方，藥物組成：黃芪(50～80 g)、水蛭、鬼箭羽、劉寄奴、桂枝、砂仁、附子、茯苓皮、桑白皮、炒芥子、葶藶子。并在上方基礎上加減有類糖皮質激素作用或促進HPA軸的中藥，若畏寒肢冷等陽虛甚者，可配伍肉桂、巴戟天、杜仲、淫羊藿等；惡寒等表證甚者加解表藥柴胡、紫蘇葉；乏力、自汗等氣虛甚者加生黃芪、人參、冬蟲夏草等；水腫甚者，可配伍豬苓、防己、澤瀉；若合并風熱證者，可加金銀花、連翹、白花蛇舌草、半枝蓮等清熱解毒[2，7-9]。上述藥物有類似糖皮質激素作用，無激素副作用，與糖皮質激素起協同增效作用，可扶正祛邪，助陽化氣，利水消腫。

3.2 糖皮質激素大劑量治療階段 此階段患者多出現面色潮紅、口干、自汗、心煩失眠、胃納亢進、舌紅絳等虛火之象，故此階段以陰虛內熱證為主，需以滋陰清熱為主法調和陰陽。且此階段糖皮質激素所致的濕熱、血瘀等病理產物生成，仍有風痰濕瘀熱等邪氣內伏。因此，在滋養腎陰、調和陰陽的基礎上，還需輔以清利濕熱、活血化瘀，并兼以清透內伏之邪。王教授主方常用知柏地黃丸加減，藥物組成：生黃芪(30～60 g)、生地黃、知母、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、鱉甲膠、龜甲膠、玄參、當歸、穿山龍、丹參。陰虛甚者，可配伍女貞子、枸杞子、五味子、麥冬等，現代藥理研究發現女貞子、枸杞子、山茱萸等滋陰藥物有保護HPA軸功能之效[10]。此階段糖皮質激素對患者脾胃功能損傷亦不可忽視，可配伍黃芩、黃連、白術、厚樸、枳殼、香附等，既可保護胃腸道黏膜，亦可清利濕熱。濕熱甚者，可配伍苦參、通草、六一散、石韋、冬瓜皮、車前子等；血液高凝狀態者，可加用赤芍、川芎、鬼箭羽、劉寄奴、雞血藤等。氣虛者，可加大黃芪劑量，并配伍白術、黨參、太子參、絞股藍等，以顧護丟失大量白蛋白、營養不良者。虛火甚者，可加地骨皮、白薇、青蒿等。清透伏邪可以配伍銀翹散加減，以清透宣發風熱伏邪，并可“未病先防”，預防感染。痰瘀之邪亦可稽于腎絡，常配伍穿山龍、豨薟草、雞血藤等祛風濕熱類藥以搜剔腎絡伏邪，并配合清透之品，引邪外出，減輕腎臟炎癥。

長期應用糖皮質激素對患者固有免疫功能有依賴性抑制作用[11]，體現為正氣日虧，衛外不固，易受外感，以上焦受邪多見，內外邪氣相引，疾病反復。因此急性感染時急以祛邪為要。王教授主張急性感染期宜選用銀翹散加減，藥物組成：金銀花、連翹、荊芥、牛蒡子、桔梗，急以祛邪扶正。可根據外感寒熱的程度，酌情配伍桂枝、柴胡、麻黃、葛根、紫蘇葉、白芷等，以疏風散邪，改善呼吸道免疫，減少免疫復合物產生；熱毒甚者可配伍玄參、北豆根、紫花地丁、拳參等清熱解毒利咽，抗炎抗感染；血瘀證者加鬼箭羽、丹參、莪術化瘀不傷正；氣陰虧虛明顯者，可配伍補益藥北沙參、冬蟲夏草、麥冬等扶正以祛邪。上述藥物可調節單核-巨噬細胞免疫，增強局部黏膜免疫，在感染急性期可與糖皮質激素起協同抗炎作用，有雙向調節免疫之效，可祛邪不傷正[2，6-7，10]。

3.3 糖皮質激素撤減階段 患者此階段治療需以扶正為主，益氣養陰、溫陽益腎以填補虧虛之陰陽，穩固HPA軸，并改善激素所致的HPA軸抑制，兼以祛除伏邪并預防感染。王教授于撤減期前期以益氣養陰為主，主方以參芪地黃湯加減，藥物組成：生黃芪(20～60 g)、黨參、熟地黃、山茱萸、女貞子、枸杞子、生杜仲、牡丹皮、金銀花、連翹、當歸、牛膝、雞血藤、丹參。金銀花、連翹清透風熱伏邪，并配合當歸、牛膝、雞血藤解毒化瘀通絡防止邪伏。后期根據陽虛程度的輕重，輕者配伍菟絲子、覆盆子、金櫻子、益智、沙苑子溫補腎陽，重者配伍桂枝、淫羊藿、肉蓯蓉、附子、鹿角粉等補火助陽。研究證明，補陽藥有助于減少機體對糖皮質激素的依懶性，具有明顯改善HPA軸功能抑制，并防止岀現糖皮質激素撤減綜合征的作用[12]。

3.4 糖皮質激素維持量階段 糖皮質激素維持量治療期，標志著患者的病情穩定，此時以補腎填精為主，以鞏固療效，還需預防感染、化瘀通絡以防止疾病復發。王教授主方選自擬補腎填精方，藥物組成：生黃芪(15～30 g)、黨參、熟地黃、山茱萸、枸杞子、女貞子、鹿角膠、鱉甲膠、當歸、獨一味、穿山龍、丹參、連翹、金銀花。研究表明，補腎填精類藥物可以改善HPA軸形態和功能，預防疾病復發[13]。

4 典型病例

例1 糖皮質激素初始、大劑量起效至撤減階段驗案 劉某，男，42歲。2019-05-21初診。主因“雙下肢水腫1周余”前來就診。1周前無明顯誘因出現雙下肢水腫，相關檢查提示：血清白蛋白(ALB)25.5 g/L，總膽固醇(TC)10.51 mmol/L，24 h尿蛋白定量(24 hUTP)5.18 g，尿常規：尿蛋白(PRO)++，尿潛血(BLD)++，凝血指標：纖維蛋白原(FIB)4.83 g/L。腎穿刺活檢結果提示：腎小球微小病變。刻下：雙下肢中度水腫，腰酸痛，乏力，泡沫尿，納眠可，時腹脹，大便每日1次，質可，舌黯，苔薄白，脈沉滑。西醫診斷：腎病綜合征；腎小球微小病變。中醫診斷：水腫。辨證：脾腎陽虛，水濕內蘊，血瘀阻絡證。西醫治療予服醋酸潑尼松片50 mg，每日1次口服。中醫治宜健脾益腎，溫陽利水，化瘀通絡。方用激素水腫方，藥物組成：生黃芪60 g，水蛭3 g，劉寄奴15 g，鬼箭羽15 g，女貞子20 g，砂仁6 g，鹿角粉2 g，桂枝15 g，茯苓皮30 g，葶藶子30 g，炒芥子27 g，半枝蓮15 g，北柴胡15 g，澤瀉15 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服，共30劑。

2019-06-22二診，中西藥聯合使用1個月后患者乏力、腰酸、水腫癥狀明顯減輕，尿中泡沫明顯減少，開始出現顴略紅，手足心熱，上腹脹，偶反酸燒心，大便每日1次，偏干，舌紅，苔白，脈沉細。復查尿常規蛋白、潛血轉陰，ALB 40.2 g/L，余檢查未見異常。中醫辨證：陰虛火旺，水濕內蘊證。治宜滋陰清熱，祛濕化瘀。方用知柏地黃丸加減，藥物組成：生黃芪40 g，生地黃20 g，炒山藥12 g，山茱萸12 g，澤瀉15 g，知母15 g，連翹15 g，葛根15 g，厚樸10 g，馬齒莧15 g，女貞子15 g，懷牛膝15 g，獨一味3 g，穿山龍30 g，共30劑。后患者定期復診，隨證加減用藥，激素定期減量直至完全撤減，治療期間理化檢查均未見異常，疾病未再反復。

按：王教授認為本例患者大量丟失蛋白，腰酸，乏力，水腫重，泡沫尿多，結合舌脈，證屬脾腎陽虛。激素水腫方中生黃芪、桂枝、砂仁、鹿角粉、女貞子等健脾益腎，益氣溫陽，具有類糖皮質激素作用或促進HPA軸作用，可以在糖皮質激素未起效階段輔助增效[6，10]。口服激素是加重患者瘀血證的重要因素，有瘀則血難生新，故使用水蛭、鬼箭羽、劉寄奴活血化瘀、利水通絡，以化瘀生新，且血脈通暢，伏邪方“無地自容”。方中茯苓皮、葶藶子、炒芥子、澤瀉等利水消腫，對免疫有雙向調節之妙用，亦可保肝降脂[14]；半枝蓮清熱解毒；北柴胡祛風疏散郁熱，可減輕炎癥對腎臟的損傷，亦可預防激素所致的感染[15]。

患者大劑量使用糖皮質激素1個月后，激素已起效，壯陽可化氣利水，抑制自身“正氣”的消減，故陽虛癥狀緩解，但壯陽耗陰，陰虛火旺，并釀生濕熱，本例患者本陰液虧虛，使用糖皮質激素后，虛火更甚，王教授方選知柏地黃湯加減，用生地黃、山藥、山茱萸、知母滋陰清熱，以減輕手足心熱、口干多飲等陰虛內熱癥狀，并調節免疫功能；獨一味、穿山龍、懷牛膝祛風活血化瘀，阻止邪氣內伏于腎絡；并配合馬齒莧、連翹、葛根、厚樸等兼顧脾胃，暢通三焦，清除內在伏熱。

例2 激素依賴性腎病患者撤減階段反復發作驗案 汪某，男，20歲。2016-07-10初診。因“間斷下肢水腫及眼瞼水腫4年”前來就診。患者4年前腎穿刺病理提示輕度系膜增生性腎小球腎炎，予足量糖皮質激素治療，可完全緩解。后激素每于減至10 mg/d時復發，期間曾加用環孢素。本次就診7個月前再次復發，自行服用醋酸潑尼松片30 mg/d聯合環孢素100 mg/d治療，后諸項指標恢復正常。目前激素減至15 mg/d，并出現骨質疏松，左側股骨頭缺血性壞死，為預防復發并減輕激素副作用前來就診。刻下：雙下肢及眼瞼輕度水腫，左側髖關節疼痛，乏力，畏寒肢冷，腰膝酸軟，自汗盜汗，納可，眠欠安，大便可，舌黯紅，苔薄白，脈沉細。西醫診斷：腎病綜合征；輕度系膜增生性腎小球腎炎。中醫診斷：水腫。辨證：陰陽兩虛兼血瘀證。治宜陰陽雙補，活血化瘀。方用參芪地黃湯合右歸丸加減，藥物組成：生黃芪60 g，鹿角鎊15 g，生杜仲15 g，淫羊藿24 g，生地黃15 g，山茱萸15 g，枸杞子15 g，女貞子15 g，覆盆子30 g，山藥15 g，菊花10 g，柴胡15 g，黃芩15 g，穿山龍30 g，當歸10 g，雞血藤30 g，丹參30 g，獨一味3 g，懷牛膝15 g，牡丹皮15 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。加減服藥8周后，患者激素平穩撤減至隔日5 mg，期間疾病未反復。

按：王教授認為本例患者HPA軸長期受負反饋抑制，存在外源性激素依賴，且合并出現糖皮質激素及環孢素的副作用。糖皮質激素及免疫抑制劑均為性熱之品，壯陽則耗氣傷陰，陰陽互根，不能于陰中求陽，故見陰陽兩虛證。因腎主骨生髓，腎精充足，筋骨強健，“壯陽”煎熬腎精，精虧髓空，致骨質疏松；環孢素藥毒易襲肝臟，肝臟氣機失調，難暢痰濁，濁毒內盛，血運失調，濁瘀互阻[16]。方中鹿角鎊、生黃芪、枸杞子、山茱萸、淫羊藿、生杜仲、女貞子、懷牛膝、生地黃、覆盆子等補腎藥物，多數有類糖皮質激素作用，可暫時緩解患者內源性激素分泌不足的問題，亦能拮抗激素導致的腎上腺萎縮，提高HPA軸的敏感性，還可填補腎精，強筋健骨，拮抗骨質疏松[13]。方中牡丹皮、丹參、菊花、穿山龍、當歸、雞血藤、獨一味等活血化瘀、祛風通絡藥，既能對證治療血瘀之伏邪，亦可調節免疫。另外，柴胡、黃芩合用升清降濁，清熱解郁，山藥健脾益腎，此三藥還有對環孢素減毒增效之功[17]。

例3 小兒腎病綜合征使用激素期間因感染反復發作驗案 曹某，女，12歲。2019-03-12初診。因“蛋白尿、血尿3年余，伴反復咽痛、咳嗽”前來就診。患者3年前于外院診斷為“腎病綜合征”，予口服足量糖皮質激素治療后可完全緩解，每于撤減階段出現上呼吸道感染后復發，患者此次就診前因受涼后咽痛，咳嗽，白細胞計數和C反應蛋白升高，ALB 27.3 g/L，24 hUTP 1.2 g，尿常規示：BLD +，PRO ++，外院調整醋酸潑尼松劑量從20 mg/d至60 mg/d。刻下：咽痛，咳嗽，咳黃痰，滿月臉，向心性肥胖，面部痤瘡，乏力，腰酸，泡沫尿，雙下肢輕度可凹性水腫，腹脹，納可，眠淺易醒，大便日一行，質可。舌淡紅邊尖紅苔薄白，脈細滑。西醫診斷：腎病綜合征。中醫診斷：感冒(風熱證)；尿濁(腎虛濕熱證)。治宜疏風清熱，益腎除濕。方選銀翹散加減。藥物組成：金銀花15 g，連翹15 g，淡竹葉9 g，牛蒡子10 g，荊芥穗10 g，淡豆豉10 g，蒲公英15 g，黃連6 g，厚樸10 g，生地黃15 g，龜版15 g，百合10 g，蓮子15 g，合歡皮10 g，劉寄奴15 g，鬼箭羽15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。口服上方4周后，蛋白尿轉陰，諸癥緩解，目前激素逐步撤減，未反復感染。

按：王教授認為本例患兒長期使用糖皮質激素，濕熱、伏風久瘀于腎，待外風引動，內外相引，邪擾腎絡，故疾病反復。患兒就診時處于上呼吸道感染急性期，急以疏風清熱、祛除外邪為要，防止實邪進一步耗損正氣，方選銀翹散加減。銀翹散具有疏風清熱解毒之效，亦有增強呼吸道黏膜免疫、抗炎、抗感染之能[18]；另外配合黃連、厚樸除濕清熱，宣暢中焦氣機；鬼箭羽、劉寄奴祛瘀搜風以通腎絡；生地黃、龜版、百合、蓮子、合歡皮滋陰補腎安眠。全方祛邪不傷正，實邪去則蛋白尿、血尿止，故臨床可見成效。

5 小結

王教授認為免疫性腎臟病的基本病機為“陰陽失衡，正虛邪伏”，其中“伏邪”是致疾病易反復發作的重要病機，提出了以“調和陰陽，扶正祛邪”為總的治療大法，并提出根據患者糖皮質激素使用的4個階段，即“激素初始階段-大劑量起效階段-撤減階段-維持量階段”的病機、證型的變化及激素相關毒副作用的特點辨證用藥。為中醫藥分階段辨治免疫性腎臟病，協同激素發揮減毒增效作用，提供了理論指導和臨床治療經驗。