蘆可替尼治療JAK2V617F陽性骨髓增殖性腫瘤的臨床效果

鄒 民

江西省贛州市人民醫(yī)院血液內科，江西贛州 341000

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床有一種或多種血細胞增生，伴肝、脾或淋巴結腫大[1]。MPN 包括多種分型，如真性紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocytosis，ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）等[2]。既往有研究顯示，JAK2V617F 基因突變對MPN 影響較大，JAK2V617F 突變陽性率在PV、ET 和PMF 中均高達60%以上，特異性顯著，最新的MPN 診斷標準已將其作為確診的主要指標[3]。目前臨床治療MPN 的方法包括羥基脲、干擾素、脾切除、誘導化療和造血干細胞移植等，但常出現(xiàn)患者耐藥或不耐藥情況，并引起較多不良反應，治療效果并不理想[4]。有研究表明，蘆可替尼是一種JAK1/2 抑制劑，可通過阻斷JAK-STAT 信號通路的激活，達到治療MPN 的目的[5]。基于此，本研究旨在分析蘆可替尼治療JAK2V617F 陽性MPN 患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2019年7月贛州市人民醫(yī)院收治的60 例JAK2V617F 陽性MPN 患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各30 例。觀察組中，男17 例，女13 例；年齡51～75 歲，平均（63.29±5.43）歲；PV 11 例，ET 13 例，PMF 6 例。對照組中，男16 例，女14 例；年齡50～73 歲，平均（62.31±5.26）歲；PV 13 例，ET 12 例，PMF 5 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬了解并知情同意。納入標準：①符合2008 版WHO 關于造血和淋巴組織腫瘤分類診斷標準[6]；②PCR技術檢測骨髓JACK2V617F 基因水平陽性者。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎等臟器功能不全及其他免疫性相關性疾病者；②合并其他血液系統(tǒng)疾病者；③既往有MPN 相關性治療史；④對本研究所用藥物過敏者；⑤合并其他惡性腫瘤或心理、精神疾病者。

1.2 方法

兩組患者均給予支持對癥治療，包括抗生素、紅細胞或血小板輸注治療。

對照組患者采用羥基脲片（齊魯制藥有限公司，產品批號37021289，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，每日20～60 mg/kg，2 次/d。觀察組患者采用蘆可替尼（瑞士Novartis Pharma Stein AG，產品批號20170134，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，開始使用劑量根據(jù)患者血小板計數(shù)確定，最大劑量為25 mg/次，每天2 次。兩組患者均每半個月復查1 次血常規(guī)、肝腎功能。兩組均連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

①于治療前后，采用MPN 總癥狀評分量表（MPN-10）進行評分，MPN-10 評分標準[7]：包括早飽、腹部不適、活動力不佳、專注力差、夜間盜汗、皮膚瘙癢、全身骨痛、發(fā)熱（體溫＞37.8℃）、過去6 個月體重下降及疲乏等癥狀，其中每項癥狀均由0 分到10 分進行評估，0 分為無癥狀，10 分為最嚴重，評分≤3 分為輕度，3分＜評分≤7 分為中等，評分＞7 分為嚴重。②治療前后行脾臟彩超測量脾長徑。③每半年進行1 次骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）分級評估。MF 分級評估標準[8]：MF-0 為網(wǎng)狀纖維疏松，骨髓組織基本正常；MF-1 為疏松的條索狀或網(wǎng)眼狀的網(wǎng)狀纖維增加；MF-2 為髓組織網(wǎng)狀纖維呈網(wǎng)眼狀增加、增粗；MF-3 為骨髓組織基本消失，完全被增生的纖維組織替代，可出現(xiàn)骨質增生。由0～3 分進行評估，0 分為MF-0，3 分為MF-3。④JAK2V617F 基因定量檢查：分別于治療前、治療半年、治療1年，采集患者空腹靜脈血3 ml，采用密度梯度離心法分離外周血單個核細胞，采用Trizol 法提取基因組總RNA，經反轉錄合成cDNA，參照文獻設計并合成JAK2 擴增基因的引物[9]，進行Q-PCR 反應，以GAPDH 為內參，采用2-△△Ct計算基因相對表達水平。⑤不良反應：記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況，包括發(fā)熱、乏力、皮疹、腹脹、肌肉酸痛等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑的比較

治療前兩組的MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組MPN-10 評分、MF 分級評分低于治療前，脾長徑短于治療前，且觀察組MPN-10 評分、MF 分級評分低于對照組，觀察組脾長徑短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑比較（±s）

表1 兩組患者治療前后MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值39.25±12.73 38.91±13.18 0.102 0.919 16.85±7.65a 27.64±8.95a 5.020＜0.001 1.96±0.34 1.87±0.19 1.266 0.211 0.54±0.17a 1.05±0.23a 9.767＜0.001 13.51±5.12 13.48±5.27 0.022 0.982 8.33±2.46a 10.54±3.87a 2.640 0.010組別 MPN-10 評分（分）治療前 治療后MF 分級評分（分）治療前 治療后脾長徑（cm）治療前 治療后

2.2 兩組患者治療前后JAK2V617F 基因相對表達水平的比較

兩組患者治療前JAK2V617F 基因相對表達量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療半年、1年，兩組的JAK2V617F 基因相對表達量水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后JAK2V617F 基因相對表達量水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后JAK2V617F 基因相對表達量水平比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值0.54±0.07 0.52±0.08 1.031 0.307 0.28±0.03a 0.34±0.05a 5.636＜0.001 0.18±0.02a 0.22±0.05a 4.068＜0.001組別 治療前 治療半年 治療1年

2.3 兩組患者治療不良反應的比較

兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療不良反應的比較[n（%）]

3 討論

MPN 是血液系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，發(fā)病機制與JAK1 和JAK2 信號失調有關[10]。本研究探討了蘆可替尼治療JAK2V617F 陽性的MPN 患者的療效和安全性，并分析其對JAK2V617F 基因相對表達量的影響。本研究結果顯示，經蘆可替尼治療后，觀察組患者MPN-10 評分、MF 分級評分和脾長徑水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示蘆可替尼可有效緩解MPN 患者的臨床癥狀，改善脾腫大情況，同時降低骨髓纖維化程度。有資料顯示，臨床中80%以上的PV 和65%以上的ET、PMF 患者存在JAK2V617F基因突變，目前JAK2V617F 突變陽性已被列為PV、ET 及PMF 確診和靶向治療的金標準[11]。既往研究顯示，蘆可替尼作為一種JAK1/JAK2 選擇性抑制劑，可結合到JAK1 和JAK2 激酶上，抑制JAK1 和JAK2 信號[12]，本研究與其結果基本一致，證實了蘆可替尼對JAK2V617F 陽性的MPN 患者具有顯著療效。

本研究同時檢測分析了兩組患者JAK2V617F 基因相對表達量，結果顯示，治療后，觀察組患者JAK2V617F 基因相對表達量水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。JAK2 是一種酪氨酸蛋白激酶，可介導多種細胞因子的信號傳導，對造血和免疫功能均具有重要作用[13]。JAK2 抑制劑可選擇性抑制JAK 激酶，阻斷JAK-STAT 信號通路，從而減少MPN患者血細胞的異常增生[14]。此外，JAK2 抑制劑還可抑制JAK-STAT 信號通路激活，調整下游細胞的增殖作用，2017年獲批用于治療MPN 患者[15]。具體分析，蘆可替尼可通過抑制JAK2 對細胞因子的異常信號傳導作用，阻斷JAK-STAT 信號通路異常激活，阻止髓系細胞異常增殖，最終達到治療MPN 的目的。

綜上所述，蘆可替尼可有效緩解JAK2V617F 陽性的MPN 患者臨床癥狀，穩(wěn)定骨髓纖維化水平，抑制腫瘤細胞增殖、糾正脾腫大，同時避免嚴重不良反應發(fā)生，對目前JAK2V617F 陽性的MPN 患者臨床治療具有重要的參考意義。