妊娠合并結(jié)核病的診療進(jìn)展

黃春燕

廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院產(chǎn)科，廣西桂林 541002

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的傳染病之一，世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）在2020年的全球結(jié)核病報(bào)告中指出，中國(guó)仍是結(jié)核病的高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一[1]。近十年來(lái)，我國(guó)肺結(jié)核發(fā)病率總體呈逐年下降趨勢(shì)，但速度不足以達(dá)到WHO 關(guān)于結(jié)核病的2015—2020年期間減少20%的2020年里程碑，離2030年WHO 結(jié)核病發(fā)病率降低80%戰(zhàn)略目標(biāo)還有一定距離[1]，大多數(shù)的新發(fā)結(jié)核病例是由潛伏性結(jié)核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）發(fā)展而來(lái)的，而不是最近感染的結(jié)果[2]。而LTBI 及活動(dòng)性結(jié)核病合并妊娠，情況更為復(fù)雜，對(duì)母兒結(jié)局亦有不利影響，目前的現(xiàn)狀是婦產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員對(duì)妊娠合并結(jié)核病的認(rèn)識(shí)不足，為提高婦產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員及其他保健工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及識(shí)別能力，本綜述對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于妊娠合并結(jié)核病的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，從妊娠合并結(jié)核病的流行病學(xué)、篩查、診斷和治療等方面作一綜述。

1 流行病學(xué)

2008—2019 年來(lái)，我國(guó)肺結(jié)核發(fā)病率總體呈逐年下降趨勢(shì)，發(fā)病率存在著明顯的空間聚集性，西部地區(qū)高于東部地區(qū)[3-4]。活動(dòng)性結(jié)核病的主要來(lái)源之一為潛伏性結(jié)核病感染，5%～10%的LTBI 者終將發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病[5]。妊娠期間活動(dòng)性結(jié)核病仍然與孕產(chǎn)婦和胎兒預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)，有研究表明，在延遲或中斷結(jié)核病治療的孕婦中，早產(chǎn)增加了兩倍，圍生期死亡增加了6 倍[6]。在結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家，妊娠婦女中患活動(dòng)性結(jié)核病者，每年每10萬(wàn)人口>60 例[7]。篩查出LTBI 者以及有結(jié)核病感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人，確保對(duì)LTBI 者進(jìn)行預(yù)防性治療，確?；顒?dòng)性結(jié)核患者及時(shí)得到診斷和治療，對(duì)于減少疾病并發(fā)癥非常重要。圍生期是對(duì)結(jié)核病高危人群進(jìn)行篩查、診斷和治療的重要時(shí)機(jī)。

2 結(jié)核病易感人群

與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸者、為結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者提供服務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作者或療養(yǎng)院的衛(wèi)生保健工作者、監(jiān)獄服刑者、收容所收容者等均為結(jié)核病易感人群。潛伏期感染患者發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的高危因素包括：5 歲以下兒童、合并HIV 感染、濫用藥物、靜脈吸毒、矽肺、合并糖尿病、腎病、合并營(yíng)養(yǎng)不良，低體重、器官移植、接受免疫抑制治療等。

3 妊娠合并結(jié)核病的診斷

3.1 LTBI 的篩查

LTBI 指的是結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（tuberculin skin test，TST）陽(yáng)性或γ-干擾素釋放試驗(yàn)（interferon-γ release assays，IGRAs）陽(yáng)性但未出現(xiàn)結(jié)核病臨床癥狀，胸部影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)異常者[8]。對(duì)LTBI 篩查的目的是識(shí)別出發(fā)展為活動(dòng)性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)患者，這些患者或?qū)⑹芤嬗陬A(yù)防性治療。對(duì)LTBI 篩查常采用TST 試驗(yàn)和IGRAs 試驗(yàn)[9]。

TST 試驗(yàn)：目前WHO 推薦使用的結(jié)核菌素為純蛋白衍生物（pure protein derivative，PPD）。TST 試驗(yàn)可以用來(lái)檢測(cè)懷孕期間的結(jié)核病，14%～47%接受結(jié)核病檢測(cè)的孕婦的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性，大多數(shù)疾病活躍的孕婦不知道自己的疾病，這一事實(shí)表明孕期檢測(cè)的重要性[10]。TST 試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)在于經(jīng)濟(jì)，易于實(shí)施，缺點(diǎn)在于在一些接種卡介苗患者中，可出現(xiàn)假陽(yáng)性，在合并營(yíng)養(yǎng)不良、感染、HIV 等患者中，檢測(cè)結(jié)果多為陰性；并且在進(jìn)行檢測(cè)后4～8 周才建立充分的變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，造成部分患者失訪。

IGRAs 試驗(yàn)：原理是測(cè)量暴露于結(jié)核特異性抗原時(shí)白細(xì)胞釋放的γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ），或采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)測(cè)量計(jì)數(shù)分泌IFN-γ 的特異性T 淋巴細(xì)胞。IGRAs 試驗(yàn)是既往接受過(guò)結(jié)核卡介苗疫苗和72 h 后因各種原因不能返回檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估皮試反應(yīng)的測(cè)試者的首選試驗(yàn)[11]，但因其成本高昂，需要采血以及實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)設(shè)施，并沒(méi)有得到廣泛推行。

重組融合蛋白ESAT6-CFP10 （EC）試驗(yàn)是一種新開(kāi)發(fā)的用于檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium Tuberculosis，MTB）感染的皮膚試驗(yàn)方案。硬化或直徑≥5 mm的紅斑可作為檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌感染的診斷指標(biāo)[12]。

3.2 活動(dòng)性結(jié)核病的篩查

WHO 將結(jié)核病篩查定義為“對(duì)疑似活動(dòng)性結(jié)核病患者的系統(tǒng)識(shí)別，即在預(yù)先確定的目標(biāo)群體中，通過(guò)可迅速應(yīng)用的檢查或其他程序，進(jìn)行檢測(cè)，其目標(biāo)是“有效地將活動(dòng)性結(jié)核病患者與非活動(dòng)性結(jié)核病患者區(qū)分開(kāi)來(lái)”[13]。對(duì)于有生育要求的育齡期婦女，如具有結(jié)核病感染高危因素，都應(yīng)該在孕前通過(guò)評(píng)估癥狀、進(jìn)行體檢和確定結(jié)核病危險(xiǎn)因素等對(duì)結(jié)核病進(jìn)行評(píng)估[14]。WHO 推薦的常用的結(jié)核病篩查工具有四癥狀篩查工具（咳嗽、發(fā)燒、盜汗和體重減輕）。這四種癥狀中存在任何一種認(rèn)定為篩查陽(yáng)性。四種癥狀均缺失認(rèn)定為篩查陰性。其他可能的結(jié)核病相關(guān)臨床癥狀還包括胸痛和咯血，結(jié)核性變態(tài)反應(yīng)引起的皰疹性結(jié)膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、結(jié)核性風(fēng)濕癥，女性患者可伴有月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)。如果出現(xiàn)這些癥狀，或者TST 試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，必須進(jìn)行進(jìn)一步臨床診斷，如痰涂片或痰培養(yǎng)，必要時(shí)行胸片檢查。癥狀篩查方案陰性預(yù)測(cè)值為90.0%～97.7%，它的優(yōu)點(diǎn)在易于使用，成本低，但敏感性較差，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低[15]。在南非實(shí)施的一項(xiàng)產(chǎn)前結(jié)核病普查發(fā)現(xiàn)，無(wú)論患者是否患有結(jié)核病，結(jié)核病癥狀都很常見(jiàn)，這浪費(fèi)了不必要的評(píng)估資源[16]。普通患者患結(jié)核病的概率非常低，但合并HIV 或者高齡妊娠的孕婦，是患結(jié)核病的高危人群。因此，如需在妊娠婦女中對(duì)結(jié)核病進(jìn)行篩查，篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群，更具有成本效益，并迫切需要找到一種可靠而又具成本效益的篩查方法。

3.3 結(jié)核分枝桿菌檢查

痰涂片檢查的敏感性較低。其優(yōu)點(diǎn)為簡(jiǎn)單、快速、容易實(shí)行。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)被認(rèn)為是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)。這種方法的實(shí)際應(yīng)用受到培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)的限制。在過(guò)去的十年中，已經(jīng)出現(xiàn)了基于病原體DNA擴(kuò)增的快速檢測(cè)方法，收集臨床標(biāo)本，進(jìn)行MTB 相關(guān)基因的診斷，并被WHO 推薦為驗(yàn)證性檢測(cè)方法。并同時(shí)進(jìn)行利福平耐藥測(cè)試，只需大約90 min 即可完成。我國(guó)在2017年也將分子生物學(xué)檢查結(jié)果作為結(jié)核病確診的條件之一[17]。實(shí)時(shí)熒光定量PCR 技術(shù)用于檢測(cè)痰標(biāo)本、胸腔積液、腦脊液等標(biāo)本中的結(jié)核分子桿菌復(fù)合群，并進(jìn)行利福平的耐藥性檢測(cè)；等溫/恒溫?cái)U(kuò)增技術(shù)主要用于結(jié)核分子桿菌符合群的檢測(cè)，探針、反向雜交技術(shù)、探針熔解曲線技術(shù)、基因測(cè)序技術(shù)，主要用于抗結(jié)核藥物如利福平、異煙肼耐藥性的檢測(cè)。結(jié)核分枝桿菌分子診斷學(xué)技術(shù)，彌補(bǔ)了結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)周期長(zhǎng)的缺陷。

3.4 影像學(xué)檢查

胸部X 線檢查是診斷非妊娠患者肺結(jié)核的常規(guī)首選方法。包括胸部X 線檢查、CT、MRI 等。高度疑似結(jié)核病的妊娠婦女，可進(jìn)行胸片、CT 檢查[18]，在進(jìn)行檢查時(shí)，應(yīng)充分告知患者檢查的重要性及風(fēng)險(xiǎn)，做好知情同意，建議遮蓋腹部，使檢查對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)減少，盡管暴露于胸片檢查的輻射量遠(yuǎn)小于對(duì)胎兒造成不利影響的輻射量[18]。MRI 無(wú)輻射，可用于孕期檢查。

3.5 篩查陽(yáng)性患者是否為結(jié)核及有無(wú)活動(dòng)性，是否耐藥

我國(guó)2017 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]提示，結(jié)核病疑似病例滿(mǎn)足下列三項(xiàng)中一項(xiàng)即可。①胸部影像學(xué)檢查符合肺結(jié)核病變；②TST 試驗(yàn)中度陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性；③IGRAs試驗(yàn)陽(yáng)性。LTBI 屬于疑似病例的一種。

結(jié)核病臨床診斷病例：胸部影像學(xué)檢查陽(yáng)性為必備條件，再符合下列情況之一者：①TST 試驗(yàn)中度陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性；②結(jié)核分枝桿菌抗體陽(yáng)性；③IGRAs 試驗(yàn)陽(yáng)性；④肺外組織病理檢查證實(shí)為結(jié)核病變。

結(jié)核病確診病例：①2 份痰涂片標(biāo)本抗酸桿菌陽(yáng)性； ②1 份痰涂片標(biāo)本抗酸桿菌陽(yáng)性+肺部影像學(xué)檢查陽(yáng)性；③1 份痰涂片標(biāo)本抗酸桿菌陽(yáng)性+1 份痰標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性；④痰標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性+肺部影像學(xué)檢查陽(yáng)性；⑤結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性+肺部影像學(xué)檢查陽(yáng)性；⑥病理檢查提示結(jié)核病改變。

患有結(jié)核病的孕婦，產(chǎn)前住院，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)有所增加[19]。在結(jié)核病低負(fù)擔(dān)國(guó)家中，缺乏對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)，在高負(fù)擔(dān)國(guó)家，缺乏適合普遍篩查的診斷試驗(yàn)[20]。且很多試驗(yàn)都將孕婦排除在外，造成此部分?jǐn)?shù)據(jù)有限。活動(dòng)性結(jié)核病的診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和癥狀、胸片、抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)或病理資料，必要時(shí)行支氣管鏡檢查，肺泡灌洗，培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌，并評(píng)估抗結(jié)核藥物的細(xì)菌耐藥性[21]。2011年WHO 推薦Gnen Xpert MTB/RIF用于耐藥性結(jié)核病的早期檢測(cè)[22]。

4 妊娠期結(jié)核病的治療

4.1 LTBI 孕婦的治療

LTBI 治療的方案有：①異煙肼+利福噴丁方案，每周服藥1 次，共3 個(gè)月；②利福平單藥方案，每周服藥1 次，共4 個(gè)月；③異煙肼+利福平方案，每周服藥1次，共3 個(gè)月；④異煙肼單藥方案，每周服藥1 次，共6～9個(gè)月。

目前的美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心指南[23]建議對(duì)艾滋病毒陽(yáng)性或最近接觸過(guò)結(jié)核病患者的孕婦考慮LTBI 治療，對(duì)于結(jié)核進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)不高的孕婦，LTBI 治療可推遲到產(chǎn)后2～3個(gè)月。異煙肼是妊娠期LTBI 治療的首選方案[23-24]。目前研究加入含利福霉素類(lèi)藥物治療是另一種選擇。異煙肼和利福平都被食品藥品監(jiān)督管理局評(píng)定為妊娠期C 類(lèi)藥物。

最近的研究表明，以利福平為基礎(chǔ)的潛伏期結(jié)核病感染治療方案的患者，療程更短、完成程度更高[25-26]。在一項(xiàng)納入446 例孕婦的研究中，暴露于利福平藥物治療，有3%胎兒出現(xiàn)了異常，包括肢體萎縮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常和低凝血酶原血癥，而對(duì)照組中只有1%的胎兒出現(xiàn)了異常[27]。最近的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示，生活在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)環(huán)境中的艾滋病毒陽(yáng)性孕婦在懷孕期間開(kāi)始異煙肼治療的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于推遲LTBI 治療至產(chǎn)后12 周的婦女[28]。一項(xiàng)研究[29]評(píng)估了125 例妊娠期潛伏性結(jié)核感染者接受異煙肼-利福噴丁或異煙肼單藥預(yù)防治療方案結(jié)果，使用異煙肼-利福噴丁和異煙肼單藥治療相比，流產(chǎn)率分別為4/31（13%）和8/56（14%），先天異常發(fā)生率分別為0/20 和2/41（5%）。表明異煙肼+利福噴丁方案亦可用于LTBI 預(yù)防治療。許曉光等[30]研究表明，PPD 可早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核潛伏感染,預(yù)防性服藥能有效降低活動(dòng)性結(jié)核發(fā)生率。但未將孕婦納入研究范圍內(nèi)。考慮到LTBI治療藥物的副作用及LTBI 有發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，以及當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)、危險(xiǎn)因素，在妊娠期間是否開(kāi)始或推遲LTBI 治療，應(yīng)由醫(yī)生與患者共同商量決定。對(duì)于孕婦LTBI 治療，研究數(shù)據(jù)少，妊娠期間LTBI治療的安全性、耐受性，長(zhǎng)期的治療結(jié)局的好壞，目前尚缺乏充分的證據(jù)。一份國(guó)際專(zhuān)家小組的共識(shí)聲明[31]，建議將孕婦納入臨床試驗(yàn)，進(jìn)行預(yù)防潛伏結(jié)核感染的進(jìn)展研究，特別是同時(shí)感染人類(lèi)免疫缺陷病毒的婦女，以及評(píng)估在妊娠和產(chǎn)后使用結(jié)核病藥物安全性、耐受性及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)等研究。

4.2 妊娠活動(dòng)性結(jié)核病的治療

值得重視的是，新生兒在出生后3 周內(nèi)，結(jié)核病傳播的風(fēng)險(xiǎn)可能很高，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，15%的母親將結(jié)核病傳染給了出生的嬰兒[19]。嬰兒在出生后第一年面臨著從結(jié)核病感染發(fā)展為結(jié)核病的高風(fēng)險(xiǎn)[32]。研究報(bào)道表明，在延遲或中斷結(jié)核病治療的孕婦中，早產(chǎn)增加了兩倍，圍產(chǎn)期死亡增加了六倍[6]，因此，建議妊娠期間發(fā)現(xiàn)結(jié)核病，積極治療。Brittney 等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，未合并HIV 感染的孕婦患有結(jié)核病，其臨床表現(xiàn)與未孕婦女患結(jié)核病相似，28 例（96.6%）孕婦治療結(jié)局是成功的，包括治愈率、完成治療等，治療成功率高。未經(jīng)治療的活動(dòng)性結(jié)核病的孕產(chǎn)婦和胎兒預(yù)后不佳，治療的好處超過(guò)了藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)[34]。與妊娠中期和妊娠晚期相比，如果在妊娠早期就開(kāi)始治療活動(dòng)性結(jié)核病，那么與之相關(guān)的早產(chǎn)、低出生體重和圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加幾乎可以消除。與妊娠中期或妊娠晚期相比，妊娠前三個(gè)月接受治療后，產(chǎn)婦并發(fā)癥也減少（29%）[6]。

WHO 指南[35]建議在懷孕期間對(duì)藥物敏感的結(jié)核病進(jìn)行一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案：2HREZ/4HR（2 個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，4 個(gè)月的異煙肼和利福平），這與美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心指南建議相同，此方案已被證明在妊娠期對(duì)孕婦是安全的，是新診斷肺結(jié)核患者的首選方案[36-37]。異煙肼用量：5 mg/kg（一般為300 mg），因其有神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)，建議同時(shí)服用維生素B6（用量：25～50 mg/d）；利福平用量：10 mg/kg（一般為600 mg），吡嗪酰胺按體重40～55 kg每日1000 mg，56～75 kg 每日1500 mg，體重76～90 kg每日2000 mg，乙胺丁醇體重40～55 kg 每日800 mg，56～75 kg 每日1200 mg，體重76～90 kg 每日1600 mg。在懷孕期間使用二線藥物治療，安全性證據(jù)更有限[20，38]，應(yīng)該避免氨基糖苷類(lèi)藥物（如卡那霉素、阿米卡星和鏈霉素），特別是在懷孕的前20 周，因?yàn)橛卸拘院吞夯蔚娘L(fēng)險(xiǎn)。乙硫酰胺和丙硫酰胺會(huì)增加妊娠期間惡心和嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)，因此這些藥物往往建議分娩后使用。

5 小結(jié)

希望更多的研究將孕婦這一特殊群體納入研究對(duì)象中，得到高質(zhì)量的方案證據(jù)，開(kāi)發(fā)和采用新的工具對(duì)妊娠合并結(jié)核病進(jìn)行篩查，對(duì)妊娠合并結(jié)核病進(jìn)行更短、更安全、更有效地治療，以期達(dá)到母兒安全，將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。