卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療小細胞肺癌的效果及安全性

李言冰 石 鑫 蔡玲玉 左宏波 王 志

江西省九江市第一人民醫院腫瘤二科，江西九江 332000

肺癌依據病理組織學類型可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）及非小細胞癌，其中SCLC占肺癌總數的15%～20%[1]。SCLC 惡性程度高、侵襲性強，多數患者確診時已存在外周轉移。SCLC 治療以放化療為主，其對放化療敏感性較好，但持續治療也易出現耐藥性。安羅替尼是由我國自主研發的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），能夠對腫瘤血管生長進行阻斷，抑制腫瘤生長[2]。卡瑞利珠單抗屬于國產的重組人源化抗程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）單抗，可對PD-1、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）進行同時阻斷，雙靶點阻斷能夠發揮協同抗腫瘤效果，有利于恢復機體免疫功能，產生抗腫瘤效應[3]。鑒于此，本研究將觀察卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療SCLC 的效果及安全性，以期為SCLC 的治療提供更為科學有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月至2019年10月九江市第一人民醫院收治的76 例SCLC 患者，按隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各38 例。觀察組中，男21例，女17 例；年齡42～78 歲，平均（59.53±2.60）歲；臨床分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期18 例。對照組中，男23例，女15 例；年齡44～79 歲，平均（59.78±2.51）歲；臨床分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期16 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①患者均經病理學檢查證實，既往接受至少兩種化療方案治療失敗；②年齡≥18 歲；③體力狀況（performance status，PS）[4]評分0～2 分；④至少存在一個可測量客觀病灶； ⑤預計生存期≥3 個月。排除標準：①無法耐受卡瑞利珠單抗、安羅替尼治療；②肝、腎功能不全；③合并其他系統原發腫瘤疾病；④患有精神疾病，無法積極配合臨床診治；⑤合并全身感染或心力衰竭、呼吸衰竭。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組采用安羅替尼[正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，生產批號：20171228，規格：12 mg（按C23H22FN3O3計）]治療，12 mg/次，1 次/d，于早餐前口服，連續治療2 周，停藥1 周，每3 周為1個療程。觀察組采用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，生產批號：20151009，規格：200 mg）聯合安羅替尼治療，于每周期第1 天靜脈滴注200 mg 卡瑞利珠單抗，每3 周1次；安羅替尼治療方法與劑量同對照組。

每3 周為1 個療程，連續治療6 個療程后評估療效。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效：治療6 個療程后依據實體瘤療效評價標準[5]進行療效評估，其中未見新病灶，所有靶病灶消失，腫瘤標志物水平正常4 周為完全緩解（complete remission，CR）；腫瘤負荷減少＞30%為部分緩解（partial remission，PR）；腫瘤負荷減少≤30%或增加＜20%為穩定（stable disease，SD）；腫瘤負荷增加≥20%為進展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②生活質量：于治療前及治療2、4、6 個療程后采用Karnofsky 評分法（Karnofsky performance score，KPS）[6]評估，評分0～100 分，評分越高則生活質量越好。③生存時間：治療后隨訪12 個月，采用門診復查及電話隨訪等方式，明確疾病進展情況，統計兩組無進展生存期（progression-free survival，PFS）（從治療結束至腫瘤進展時間）及總生存期（overall survival，OS）（從治療開始至死亡時間）。④不良反應：依據常見不良反應事件評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0 版[7]對藥物相關毒副反應進行分析，主要包括蛋白尿、高血壓及惡心/嘔吐、白細胞減少、腹瀉、反應性皮膚毛細血管內皮增生、肝功能異常等。不良反應總發生率=（蛋白尿+高血壓及惡心/嘔吐+白細胞減少+腹瀉+反應性皮膚毛細血管內皮增生+肝功能異常）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

兩組患者的治療ORR、DCR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者不同時間點KPS 評分的比較

兩組患者治療前的KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療2、4、6 個療程KPS 評分高于治療前，兩組患者治療4、6 個療程KPS 評分高于治療2 個療程，兩組患者治療6 個療程KPS 評分高于治療4 個療程，觀察組治療2、4、6 個療程KPS評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時間點KPS 評分的比較（分，±s）

表2 兩組患者不同時間點KPS 評分的比較（分，±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療2 個療程比較，bP＜0.05；與本組治療4 個療程比較，cP＜0.05

對照組觀察組t 值P 值38 38 57.61±3.54 58.03±3.68 0.507 0.614 61.78±3.02a 66.41±3.16a 6.530＜0.001 65.81±4.11ab 73.16±4.57ab 7.372＜0.001 72.52±4.23abc 78.79±4.56abc 6.214＜0.001組別 例數 治療前 治療2 個療程治療4 個療程治療6 個療程

2.3 兩組患者OS 及PFS 的比較

觀察組的OS 及PFS 長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者OS 及PFS 的比較（月，±s）

表3 兩組患者OS 及PFS 的比較（月，±s）

對照組觀察組t 值P 值38 38 9.83±2.03 12.80±3.62 4.411＜0.001 4.11±1.17 5.80±1.42 5.662＜0.001組別 例數 OS PFS

2.4 兩組患者不良反應總發生率的比較

兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

SCLC 屬于分化差的神經內分泌癌，70%～90%的SCLC 患者確診時伴有臨床或亞臨床淋巴結轉移或遠處轉移，5年生存率極低[8]。SCLC 對放化療敏感，采用一線放化療治療后能夠有效控制疾病，但極易出現復發，且復發后對后續化療耐藥率高，患者預后較差。目前SCLC 治療仍未形成統一標準，而采取何種方案治療以延長SCLC 患者生存期，提高生活質量為臨床醫師關注的重點問題。

安羅替尼屬于新型TKI，是針對血管形成的相關激酶，具有抑制血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體及成纖維細胞生長因子受體-2 等多種腫瘤增殖相關激酶活性作用，有利于抗腫瘤血管生長，對腫瘤生長進行抑制[9-10]。安羅替尼半抑制濃度較低，以每2 周停1 周的方式給藥，安全性高，患者耐受性良好，且口服給藥更加便捷[11-12]。腫瘤免疫逃逸參與SCLC 的發生、發展，而PD-1 與程序性死亡受體配體1（programmed death ligang-1，PD-L1）的相互作用在腫瘤免疫逃逸中起到重要作用[13-14]?？ㄈ鹄閱慰乖?019年被國家食品藥品監督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準上市，屬于人源化IgG4κ型抗PD-1 單克隆抗體，可結合PD-1，對PD-1/PD-L1通路進行阻斷，激活T 細胞，形成持續的抗腫瘤效應，阻礙腫瘤生長[15-16]。本研究結果顯示，兩組患者治療ORR、DCR 及蛋白尿、高血壓、惡心/嘔吐、白細胞減少、腹瀉、反應性皮膚毛細血管內皮增生、肝功能異常發生率、不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療2、4、6 個療程后KPS 評分高于對照組，觀察組OS 及PFS 長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療SCLC 是安全可行的，有利于控制病灶發展，提高患者生活質量，延長其生存期，且并未增加藥物毒副作用。但由于本研究入組病例數較少，研究結果可能存在偏倚，后續仍需大樣本量深入研究，以進一步明確卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療SCLC 的療效及安全性，為臨床治療提供指導。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合安羅替尼治療SCLC 效果良好，有利于提高患者生活質量，延長患者OS 及PFS，改善患者預后。