奧氮平在乳腺癌吡柔比星聯合環磷酰胺化療患者嘔吐預防中的應用效果

韓永清 傅 峰 黃開榮

江西省上饒市人民醫院腫瘤科，江西上饒 334000

化療所致的惡心、嘔吐（chemotherapy-induced nau sea and vomiting，CINV）是臨床化療過程中常見的不良反應，會導致患者飲食不振，產生抑郁、焦慮情緒，嚴重者會造成代謝紊亂，甚至中斷化療，影響患者生存期[1]。防治CINV 是臨床化療期間常關注的問題，而乳腺癌術后輔助化療常用的蒽環類藥物聯合環磷酰胺（Adriamycin combined with Cyclophosphamide，AC方案）為高度致吐風險化療方案，臨床應用AC 方案治療乳腺癌患者時需聯合多種止吐藥物以預防CINV 的發生。臨床常用5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受體抑制劑聯合糖皮質激素來預防CINV，但仍有多數患者效果不佳[2]。奧氮平是一種多受體阻滯劑，其阻斷的神經遞質與CINV 相關的神經遞質之間存在許多重疊之處，可抑制CINV[3]。因此，本研究主要觀察奧氮平預防乳腺癌吡柔比星聯合環磷酰胺（AC 方案）化療患者嘔吐的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2020年1月至2021年3月在上饒市人民醫院接受AC 方案化療的50 例乳腺癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各25 例。對照組年齡40～75 歲，平均（57.68±10.91）歲；乳腺癌Ⅱ期11 例，Ⅲ期14 例。觀察組年齡38～72 歲，平均（56.89±10.78）歲；乳腺癌Ⅱ期9 例，Ⅲ期16 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①病理診斷為乳腺癌并且接受AC 或AC-T（H）方案化療；②術后第1 次化療；③血常規、肝腎功能、心電圖基本正常；④體力狀況（performance status，PS）評分[4]0～1 分。排除標準：①嚴重心腦血管疾病、嚴重糖尿病患者；②對上述藥物嚴重過敏的患者；③有嚴重精神病史的患者；④自行購買服用其他止吐藥物服用的患者。本研究經上饒市人民醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署研究知情書。

1.2 方法

對照組將10 mg 鹽酸吡柔比星注射液（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105，生產批號：20191202，規格10 mg/支）溶于10 ml 濃度為5%的葡萄糖注射液中，于每個療程第1 天靜脈注射40 mg/m2，1 個周期21 d，持續治療3 個周期；將0.2 g 注射用環磷酰胺（賽生醫藥江蘇有限公司，國藥準字H20160467，生產批號：20191203，0.2 g/支） 溶于10 ml 生理鹽水中，于每個療程第1 周靜脈注射2 次，每次0.1 g/m2，3周為1 個療程；于化療前15 min 靜脈注射鹽酸昂丹司瓊注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10970064，生產批號：20191102，規格：4 ml∶8 mg/支）8 mg，化療后每間隔8 h 口服鹽酸昂丹司瓊片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10970063，生產批號：20191102，規格：8 mg）8 mg，持續用藥5 d；將5 mg 地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020515，生產批號：20191203，規格：1 ml∶5 mg/支）溶于10 ml濃度為5%的葡萄糖注射液，于化療前靜脈注射，20 mg/次。

觀察組在對照組基礎上口服奧氮平片（江蘇豪森藥業有限公司，國藥準字H20052688，生產批號：20191203，規格：5 mg/片），于化療前1 d 至化療5 d，5 mg/次，1 次/d。

兩組均連續治療2 個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者第1 周期化療后急性（0～24 h）、延遲性（化療24 h 后至7 d）、預期性（第2 周期化療前0～2 d）惡心嘔吐控制程度以及錐體外系反應發生情況。①惡心嘔吐控制程度。WHO 抗癌藥物急性和非急性胃腸道反應分級標準內容，包括0 度：無惡心、嘔吐；Ⅰ度：有惡心無嘔吐；Ⅱ度：嘔吐1～2 次/d，不影響正常飲食和生活；Ⅲ度：嘔吐3～5 次/d，需要治療；Ⅳ度：難以控制的嘔吐，＞5 次/d，需臥床[5]。其中惡心嘔吐分級參考常見不良反應評價標準[6]，惡心嘔吐分級為0級者歸為完全緩解（complete response，CR），CR 率=CR 例數/總例數×100%。②錐體外系反應總發生率：錐體外系反應包括肌張力增高、吞咽困難、靜坐不能。錐體外系反應總發生率=（肌張力增高+吞咽困難+靜坐不能）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點惡心嘔吐CR 率的比較

兩組患者在第1 周期急性CR 率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組第1 周期延遲性CR 率及第2 周期預期性CR 率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組第1 周期急性與第1 周期延遲性及第2 周期預期性CR 率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）； 觀察組第1 周期延遲性與第2 周期預期性CR 率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組第1 周期延遲性CR 率、第2 周期預期性CR 率低于第1 周期急性CR 率，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組第1 周期延遲性、第2 周期預期性CR 率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者不同時間點惡心嘔吐CR 率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者錐體外系反應總發生率的比較

兩組均未發生靜坐不能。兩組患者錐體外系反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者錐體外系反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

CINV 急性期與化療藥物導致的腸嗜鉻細胞釋放5-HT 有關，延遲期與P 物質和神經激肽-1 受體作用通路有關，預期性CINV 則是患者在化療前由于精神、心理因素等引起的條件反射[7]。昂丹司瓊作為5-HT3 受體抗拮劑，與地塞米松聯用可有效治療CINV，對于上饒市人民醫院AC 方案化療患者，醫生仍延續使用二聯止吐方案，療效不理想，結合本院患者經濟情況需尋求其他藥物強化CINV 的預防[8]。

NCCN 止吐指南以及CSCO 指南對于高致吐方案給予三聯或者四聯藥物預防惡心嘔吐，三聯藥物中不同的藥物就是阿瑞匹坦和奧氮平，奧氮平較阿瑞匹坦價格經濟，一個化療周期大約可以節省550 元，有關于兩種藥物的經濟學評價顯示，兩種藥物的三聯止吐方案全程CINV 緩解率相當，奧氮平急性嘔吐緩解率優于阿瑞匹坦，延遲期惡心控制率優于阿瑞匹坦，奧氮平組較阿瑞匹坦組有較大經濟學優勢[9]。

本研究結果顯示，觀察組第1 周期延遲性及第2周期預期性的CR 率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明奧氮平可預防乳腺癌患者AC 方案化療所致嘔吐，提高惡心嘔吐CR 率。分析原因在于，鹽酸昂丹司瓊為選擇性抑制劑，可抑制中樞神經內5-HT3 受體和外周神經元的興奮，緩解惡心嘔吐。地塞米松為糖皮質激素，具有強大抗炎作用，可以對抗化療導致的細胞損傷和釋放的炎癥因子[10]。奧氮平屬于非典型神經安定藥，可與患者體內的5-HT3、多巴胺、毒覃堿、組胺等多種受體高度親和產生抗拮作用，參與CINV 抑制；奧氮平還可阻滯H1 受體，安定患者精神，抑制5-HT2A，緩解焦慮、抑郁等不良情緒，從而改善患者預期性CINV 的發生[11-12]。對于急性惡心嘔吐的CR 率，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），原因可能由于患者均為第一次化療，且患者例數有限。奧氮平是精神類藥品，其藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）為神經系統癥狀，大部分發生于1 周之后，與其他精神類藥物合用可增加ADR 發生率[13]。本研究中，5 例患者肌張力增高患者主要表現為四肢或者關節輕微僵硬，2 例患者出現吞咽困難。由于此研究納入病例數較少，且只觀察服用奧氮平1 個周期后的反應，有較大的局限性。應擴大更多周期數以及更多的病例觀察兩組患者ADR 有無差異。本研究結果顯示，兩組患者錐體外系反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明奧氮平預防乳腺癌AC 方案化療患者不會增加錐體外系不良反應總發生率。分析原因在于，D2受體在中樞神經系統見于腦內DA 能神經通路，其中主要通路為影響錐體外系的運動功能的黑質-紋狀體通路，影響精神、情緒及行為活動的中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質通路，而第一代抗精神病藥會阻斷多巴胺D2受體，奧氮平作為第二代抗精神病及抗焦慮的藥物，減少了對D2受體的影響，相比一代從而減少錐體外系不良反應的發生，并可改善患者化療期間的精神狀態，提高腸胃功能，抵抗CINV 癥狀[14-15]。

綜上所述，奧氮平可有效預防乳腺癌患者AC 化療方案導致的惡心嘔吐癥狀，且不會增加錐體外系不良反應發生率。