基于肺-腎-骨軸探討補(bǔ)腎法在肺癌骨轉(zhuǎn)移防治中的應(yīng)用

楊 曉，王理槐，劉 華，陳青山，蔣益蘭

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

目前，肺癌依然是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，無(wú)論是小細(xì)胞肺癌還是非小細(xì)胞肺癌，在轉(zhuǎn)移性肺癌患者中伴有骨轉(zhuǎn)移者均占30%以上[1]。 骨轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期肺癌患者疼痛的主要原因，且常導(dǎo)致病理性骨折、脊髓壓迫、截癱、高鈣血癥等骨相關(guān)事件（skeletal-related events, SREs）發(fā)生，除增加患者的治療費(fèi)用、延長(zhǎng)住院時(shí)間外，還會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。 肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間僅為6～10 個(gè)月，即使經(jīng)過(guò)積極治療，1 年生存率也僅為40%～50%[3]。 目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者主要采取化療、 分子靶向治療、免疫治療等系統(tǒng)治療以及放療、手術(shù)、使用雙磷酸鹽等骨改良藥物、對(duì)癥止痛等手段治療，可在一定程度上延緩骨轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展及SREs 的發(fā)生[4]，但同時(shí)也可能產(chǎn)生骨髓抑制、免疫相關(guān)性肺炎、下頜骨壞死等不良反應(yīng)[5]。

中醫(yī)藥治療作為我國(guó)惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分，在改善肺癌骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面發(fā)揮了重要作用[5-6]。 肺金與腎水母子相生、腎主骨生髓，肺-腎-骨軸以腎為樞，提示腎在肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展中可能扮演著重要角色，臨床實(shí)踐中采用補(bǔ)腎法防治肺癌骨轉(zhuǎn)移顯示出一定療效[7-8]。本文旨在以肺-腎-骨軸為切入點(diǎn)，探討補(bǔ)腎法在肺癌骨轉(zhuǎn)移防治中的應(yīng)用。

1 肺-腎-骨軸與肺癌骨轉(zhuǎn)移

1.1 肺與腎

在中醫(yī)理論中，肺與腎在功能上聯(lián)系密切，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：首先，“肺主氣，司呼吸”“腎主納氣”“肺為氣之主，腎為氣之根”，二者共同調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng)；其次，肺為水之上源，腎為水之下源，二者均在水液調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用； 再者，《靈樞·經(jīng)脈》載“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈，屬肺，從肺系橫出腋下，下循臑內(nèi)……腎足少陰之脈……其直者，從腎上貫肝膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本”，肺腎兩經(jīng)在經(jīng)脈上相互連屬；另外，肺屬金，腎屬水，按照五行生克理論，肺為腎之母，腎為肺之子，母病可及子，子可盜母氣。可見(jiàn)，肺與腎在生理上相互聯(lián)系，病理上亦可相互影響。

1.2 腎與骨

早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就記載了“腎主骨”理論，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》載“腎主骨，生髓”[9-10]，“主”即“主持”“主宰”。 《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“腎生骨髓……在體為骨”，腎精充足，骨髓生化有源，則骨骼可以得到骨髓的滋養(yǎng)而堅(jiān)固有力[11]。腎精充足則骨骼強(qiáng)健，腎精不足則髓虧骨枯。 又如《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義·五臟所主》載“骨內(nèi)有髓，骨者髓所生……腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也”，說(shuō)明骨骼的正常生長(zhǎng)、代謝有賴于腎精的滋養(yǎng)、腎氣的推動(dòng)。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)育學(xué)相關(guān)研究顯示，腎與骨均來(lái)自中胚層[12]，即二者在發(fā)育學(xué)上是同源的。 鈣磷代謝的平衡是維持人體骨骼正常發(fā)育和代謝的重要因素，而腎臟可通過(guò)產(chǎn)生活性維生素D3，調(diào)節(jié)鈣磷代謝和骨的生長(zhǎng)發(fā)育[13-14]。可見(jiàn)腎在骨的正常生長(zhǎng)、代謝調(diào)節(jié)中扮演重要角色。

《外科樞要·論瘤贅》云：“若勞傷腎水，不能榮骨而為腫者，其自骨腫起，按之堅(jiān)硬，名曰骨瘤，用地黃丸，及補(bǔ)中益氣湯主之。 夫瘤者，留也，隨氣凝滯，皆因臟腑受傷，氣血乖違。當(dāng)求其屬，而治其本。”在慢性骨病治療上，《圣濟(jì)總錄·補(bǔ)虛壯筋骨》提倡“補(bǔ)肝腎以壯筋骨”為代表治法，如骨折遲緩愈合、骨質(zhì)疏松、骨性關(guān)節(jié)炎等骨退行性疾病采用補(bǔ)腎填精法取得了較好療效[15]。

由此可見(jiàn)，肺-腎-骨可被看作一個(gè)在功能上各司其職而又相互影響的系統(tǒng)，腎作為聯(lián)系肺與骨的樞紐，在肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

1.3 腎與肺癌骨轉(zhuǎn)移

肺癌骨轉(zhuǎn)移屬繼發(fā)性骨腫瘤，在中國(guó)古代醫(yī)籍中并無(wú)明確的病名記載，多將其歸屬于“骨巖”“骨瘤”等范疇。鄭玉玲認(rèn)為，腎精虧虛、癌毒凝骨為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移基本病機(jī)[16]。

肺癌骨轉(zhuǎn)移屬疾病晚期，病程綿長(zhǎng)，久病及腎或母病及子致腎中精氣虧耗，骨失所養(yǎng)，“至虛之處，便是客邪之處”，癌毒趁虛滯留，日久結(jié)聚，而發(fā)為骨瘤[17]，故肺癌骨轉(zhuǎn)移中腎虛證尤為突出[18]。

國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘認(rèn)為，肺癌為全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病，提出“腫瘤治要，扶正為先”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，推崇“養(yǎng)正則積自消”的治療理念[19]。如今中醫(yī)“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想已被廣泛應(yīng)用于肺癌的臨床實(shí)踐中，尤其強(qiáng)調(diào)“補(bǔ)腎固本”的重要性[20]。 國(guó)醫(yī)大師朱良春認(rèn)為，腎虛精虧乃骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的根本[21]。劉偉勝亦主張肺癌骨轉(zhuǎn)移必先考慮腎虛，當(dāng)從益腎論治[22]。

2 補(bǔ)腎法在肺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

2.1 補(bǔ)腎固本，預(yù)防肺癌骨轉(zhuǎn)移

晚期肺癌病屬本虛標(biāo)實(shí)，腎為先天之本，久病及腎或母病及子，均可致腎中精氣虧虛，而腎主骨，腎精虧虛，骨失所養(yǎng)則易被癌毒入侵、滯留發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。 中醫(yī)學(xué)素來(lái)提倡“未病先防，既病防變”的“治未病”思想，在肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移前即采取補(bǔ)腎固本治法以“先安未受邪之地”，有望在一定程度上降低肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

肺屬金，腎屬水，金生水，水潤(rùn)金。 《醫(yī)醫(yī)偶錄·肺部（手太陰屬臟）》云：“肺氣之衰旺……全恃腎水充足，不使虛火爍金，則長(zhǎng)保清寧之體。 ”補(bǔ)水能養(yǎng)金，子能令母實(shí)，補(bǔ)益腎氣，扶正固本有助于控制肺癌病情的進(jìn)展趨勢(shì)，使得腫瘤不易向腎水傳變；同時(shí)，腎氣充足可益髓壯骨，未受邪之地得以鞏固，則癌毒不易傳變至骨。 故多數(shù)中醫(yī)腫瘤醫(yī)家在治療肺癌時(shí)尤其注重肺腎同治，甚至將“補(bǔ)腎固本”理念貫穿于肺癌治療的始終。 劉偉勝治療晚期肺癌，重視“先天之本”，強(qiáng)調(diào)“補(bǔ)腎培元”，尤其重視補(bǔ)腎溫陽(yáng)，善用女貞子、五味子、補(bǔ)骨脂、菟絲子、淫羊藿、續(xù)斷、黃精、鎖陽(yáng)、肉蓯蓉、巴戟天、枸杞子、桑椹、山茱萸、炮附片、肉桂、細(xì)辛、骨碎補(bǔ)、鹿茸等，資先天之本，同時(shí)補(bǔ)而不耗傷津液，滋而不妨礙脾胃，又可達(dá)到腎氣、陰、陽(yáng)同補(bǔ)之功[22]。 田建輝治療肺癌轉(zhuǎn)移患者亦注重補(bǔ)腎固本扶正，善用補(bǔ)腎固本扶正藥物，如淫羊藿、補(bǔ)骨脂、菟絲子、枸杞子、女貞子等[23]，以實(shí)現(xiàn)“養(yǎng)正則積自消”。 補(bǔ)腎培元可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體抗病能力，而達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、防止肺癌轉(zhuǎn)移的目的。

臨床上可將補(bǔ)腎固本法作為晚期肺癌治療的常用方法，以補(bǔ)水養(yǎng)金，扶正固本，抑制肺癌進(jìn)展趨勢(shì)；同時(shí)，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，骨壯則不易為癌毒入侵，從而預(yù)防肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 當(dāng)然，晚期肺癌整體為虛，局部屬實(shí)，治療上在肺腎同治的同時(shí)，應(yīng)同時(shí)兼顧化痰散結(jié)、解毒逐瘀等治法以攻邪毒。

2.2 補(bǔ)腎壯骨，減少病理性骨折

病理性骨折是肺癌骨轉(zhuǎn)移患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，病理性骨折的發(fā)生直接增加晚期肺癌患者的治療難度、嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。肺癌骨轉(zhuǎn)移中脊柱轉(zhuǎn)移者占比高達(dá)50%[3]，作為重要的承重骨，脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)極大，可導(dǎo)致脊髓損傷、截癱，甚至休克，危及生命。

《四圣心源·形體結(jié)聚》云：“髓骨者，腎水之所生也，腎氣盛則髓骨堅(jiān)凝而輕利。”腎虛髓虧則骨不堅(jiān)，補(bǔ)腎以強(qiáng)骨可降低病理性骨折發(fā)生率。 肺癌晚期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移而致骨質(zhì)破壞時(shí)，首先要考慮腎虛之故，治療當(dāng)以“補(bǔ)腎壯骨”之法為主，可予以補(bǔ)骨脂、淫羊藿、菟絲子、杜仲、續(xù)斷、巴戟天、狗脊等[24]。

有研究采用補(bǔ)腎壯骨中藥干預(yù)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移大鼠模型，結(jié)果提示淫羊藿、骨碎補(bǔ)和補(bǔ)骨脂可減輕乳腺癌骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的溶骨性骨質(zhì)破壞[25]，證實(shí)補(bǔ)腎壯骨法可降低腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 補(bǔ)腎榮骨，緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛

疼痛是骨轉(zhuǎn)移患者的最常見(jiàn)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及行為能力，增加患者的負(fù)面情緒，進(jìn)而導(dǎo)致患者治療的積極性及依從性不足而影響治療效果。目前，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移疼痛主要以規(guī)范使用止痛藥物治療為主，臨床中使用最廣泛的是WHO 三階梯癌痛藥物治療方法[26]，長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物的患者常會(huì)出現(xiàn)便秘、嘔吐、尿潴留等不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)意識(shí)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)毒性，輕則降低生活質(zhì)量，重則危及生命[27]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，骨轉(zhuǎn)移性疼痛不外乎“不榮則痛”“不通則痛”兩種病機(jī)，腎精虛少，骨髓化源不足，骨髓枯減，骨質(zhì)失于濡養(yǎng)，不榮則痛，故見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤處反復(fù)疼痛，纏綿難愈[28]。 劉偉勝認(rèn)為，治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛，若單從止痛論治而投行氣止痛之品，雖可獲短效，卻落標(biāo)本不分之窠臼，須知骨轉(zhuǎn)移疼痛的根源為腎精不足，癌毒侵蝕，骨失所養(yǎng)[29]，在補(bǔ)腎壯骨的同時(shí)輔以莪術(shù)、乳香、沒(méi)藥、三七、五靈脂等行氣活血之品，并適當(dāng)佐以全蝎、蜈蚣、水蛭、地龍等蟲(chóng)類藥以通行經(jīng)絡(luò)[24]，則可常獲奇效。

陸佳薇等[7]通過(guò)對(duì)72 例晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎解毒湯（北沙參、麥冬、狗脊、生地黃、骨碎補(bǔ)、山茱萸、黃精、仙鶴草、莪術(shù)、蜂房、半枝蓮、桑寄生）可降低晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分，提示補(bǔ)腎治法可緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛程度。

3 驗(yàn)案舉隅

黃某，女，70 歲。患者于2022 年5 月19 日因反復(fù)咳嗽至長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院就診，胸部CT 顯示右肺上葉腫塊（30 mm）合并支氣管閉塞、肺組織不張，考慮肺癌并阻塞性肺不張可能；右側(cè)腋窩及縱隔淋巴結(jié)增大改變（較大者短徑約19 mm），考慮轉(zhuǎn)移；右側(cè)胸腔少量積液。2022 年6 月8 日至中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院就診，支氣管鏡檢查顯示右上葉開(kāi)口黏膜高度腫脹浸潤(rùn)，開(kāi)口呈線樣狹窄，右上葉病變，肺癌可能性大。 夾取組織行病理檢查，病理檢查結(jié)果示右上葉新生物結(jié)合免疫組化符合分化差的腺癌，局部伴鱗狀分化。 免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示，細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK，＋），CK5/6（個(gè)別＋），CK5.2（個(gè)別＋），CK7（＋），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（部分＋），天冬氨酸蛋白酶A（小灶＋），程序性死亡配體-1（腫瘤比例評(píng)分為60%），Ki-67（80%），P40 蛋白（部分＋），P53蛋白（－），嗜鉻蛋白顆粒A（－），突觸素（－）。 2022 年6 月29 日，全身PET/CT 檢查顯示右肺上葉肺門區(qū)腫塊（34 mm×37 mm），考慮中央型肺癌；右肺門、縱隔內(nèi)（2R、4R、6、7 區(qū)）及右鎖骨區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；第1 腰椎椎體右側(cè)骨質(zhì)破壞，考慮骨轉(zhuǎn)移；雙側(cè)胸腔少量積液；心包少量積液。 因年事已高，拒絕化療。 2022 年7 月初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰部疼痛，并進(jìn)行性加重，自行購(gòu)買雙氯芬酸鈉緩釋片止痛，疼痛控制欠佳，影響睡眠。

初診：2022 年7 月8 日。 刻下癥見(jiàn)：神清，精神欠佳，自覺(jué)乏力，時(shí)咳嗽，以陣發(fā)性干咳為主，平躺時(shí)加重，無(wú)明顯咳痰、咳血，活動(dòng)后稍氣促、心悸，無(wú)明顯胸痛；腰部時(shí)疼痛，以酸軟、脹痛為主，影響睡眠；無(wú)惡寒、發(fā)熱，無(wú)頭暈、頭痛，食欲欠佳，無(wú)惡心、嘔吐，二便尚調(diào)，近期消瘦明顯。 疼痛數(shù)值評(píng)定量表（numerical rating scale, NRS）評(píng)分為7分。 舌淡紅，苔白有齒痕，脈沉細(xì)。 予以補(bǔ)肺湯合補(bǔ)腎壯骨湯加減，處方：人參10 g，黃芪30 g，五味子6 g，桔梗10 g，山藥20 g，骨碎補(bǔ)15 g，杜仲10 g，五靈脂10 g，全蝎5 g，重樓10 g，白花蛇舌草15 g，甘草6 g。 7劑，每日1 劑，水煎，早晚分服。

二診：2022 年7 月15 日。 患者間斷性干咳，腰部酸軟、脹痛稍緩解，食欲仍欠佳，大便偏稀不成形。疼痛NRS 評(píng)分為5 分。 舌淡暗，苔白有齒痕，脈沉細(xì)。 處方：原方去白花蛇舌草，加貓爪草15 g，茯苓20 g，白術(shù)10 g，雞內(nèi)金10 g。 7 劑，每日1 劑，水煎，早晚分服。

2022 年7 月20 日電話隨訪，患者訴乏力、食欲稍改善，腰痛較前緩解，疼痛NRS 評(píng)分為4 分。

按：患者年至古稀，臟腑功能漸衰，肺氣不足，癌毒內(nèi)侵，影響肺氣宣降，故見(jiàn)咳嗽；久病及腎，腎精虛少，骨髓化源不足，骨質(zhì)失于濡養(yǎng)，癌毒趁虛入侵滯留，影響局部氣血運(yùn)行，“不榮則痛”“不通則痛”，故見(jiàn)腰部疼痛。 結(jié)合舌苔、脈象辨證為肺氣虧虛，腎陽(yáng)不足，瘀毒內(nèi)結(jié)，治以補(bǔ)益肺氣，溫補(bǔ)腎陽(yáng)，化瘀解毒，方予補(bǔ)肺湯合補(bǔ)腎壯骨湯加減。 方中人參、黃芪補(bǔ)益肺氣；五味子、桔梗一斂一宣，利咽止咳；山藥健脾益胃、補(bǔ)腎生精；骨碎補(bǔ)、杜仲溫補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)健筋骨；五靈脂活血止痛，全蝎攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛；重樓、白花蛇舌草清熱解毒，散結(jié)消腫；甘草調(diào)和諸藥。復(fù)診時(shí)，患者腰痛緩解，食欲仍欠佳，大便稀溏，考慮方中寒涼藥物，影響脾胃運(yùn)化，去白花蛇舌草，改性溫之貓爪草解毒散結(jié)，加茯苓、白術(shù)、雞內(nèi)金益氣健脾，消食和胃。 針對(duì)骨轉(zhuǎn)移疼痛，不是單從止痛論治而一味予以化瘀、行氣之品，而是在補(bǔ)腎壯骨同時(shí)輔以五靈脂活血，佐以全蝎，取蟲(chóng)類藥通行經(jīng)絡(luò)之功，緩解骨痛效果顯著。

4 結(jié)語(yǔ)

肺癌骨轉(zhuǎn)移屬疾病晚期，正虛為本，腎中精氣虧耗，骨失所養(yǎng)，補(bǔ)腎固本以補(bǔ)水養(yǎng)金、生髓強(qiáng)骨，可能在防治肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展、緩解患者病痛方面發(fā)揮積極作用。然補(bǔ)腎有補(bǔ)腎氣、腎精、腎陰、腎陽(yáng)之不同，如何辨證用藥，值得進(jìn)一步深入探討。后期，本研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步收集不同補(bǔ)腎法防治肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)，為補(bǔ)腎法防治肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用提供可靠的循證依據(jù)。