論時辰給藥在腫瘤中醫治療中的意義

胡玉星，周慶鴻，陳 江，謝 瓊，張 振，田雪飛*

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.北京中醫藥大學深圳醫院，廣東 深圳 518172；3.湖南省中醫藥研究院，湖南 長沙 410006；4.湖南中醫藥大學中西醫結合學院，湖南 長沙 410208）

癌癥是全球人類死亡的主要原因[1]。 時鐘基因可調節腫瘤等多種疾病，這使得時辰給藥逐步進入了腫瘤研究者的視野，但多局限為化療藥物的時辰給藥[2-3]，鮮有中醫藥相關的腫瘤時辰給藥研究?！疤烊讼鄳笔侵匾闹嗅t學理論，溯洄千年，中醫藥早已認識到人體具有生物節律，如《素問·生氣通天論》言：“陽氣者，一日而主外，平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛”。 陽氣是腫瘤的中醫臨床治療中最應受重視的生命活動基本物質[4]。 人體的陽氣變化有時辰規律， 腫瘤的增殖生長受時鐘基因調控，二者不謀而合。 本文將探討時辰給藥在腫瘤中醫治療中的意義，提出平旦、日中、日西3 個時間段內腫瘤治療的理法方藥，以期為腫瘤治療的時辰給藥提供思路。

1 平旦扶陽氣，益腎填精

1.1 益腎填精，扶助陽氣之理

“平旦人氣生”，平旦指黎明之時（寅時，3:00 至5:00），是人氣生發之始，是陽氣漸盛之時?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩唬骸瓣柣瘹?，陰成形。 ”《靈樞·百病始生》曰：“積之始生，得寒乃生”。諸多醫家認為，陽虛是腫瘤形成的根本原因，在腫瘤的發生、發展、轉移過程中常占主導地位[4]，可采用扶陽之法治療腫瘤[5-6]。 陽氣根植于命門，由先天腎精所化，受后天脾胃所養，扶助陽氣可從此二者入手。但腫瘤區別于其他疾病，普通疾病積寒未深，平旦以姜桂溫助脾陽即可；但腫瘤邪伏三陰，毒根難拔，陽氣虧虛，陰精損耗明顯，平旦須以溫陽填精為主，顧護脾胃為輔，方可達扶陽之功[6-7]。 因此，腫瘤的治療需益腎填精，扶助陽氣。

1.2 平旦施治之因

平旦之治，當益腎填精以扶陽氣。輕可扶助人體陽氣以抗癌，重可回陽救逆，挽救性命。 研究發現，正常細胞在4:00（寅時）繁衍最快[8]，此與“平旦人氣生”相合。 但癌細胞在10:00（巳時）生長速度最快[8-9]，研究也證明巳時是腫瘤患者死亡人數最多的時辰之一[10-12]。 現代醫學常根據癌細胞的生長節律，選擇在腫瘤生長高峰時進行化療，以“攻邪實”之法控制癌細胞生長。“未病先防，既病防變”是中醫藥治療的重要理念與優勢， 區別于西醫的邪盛之時攻邪， 中醫藥更傾向于在邪盛之前扶助陽氣以 “御邪”。 于平旦之時給藥，既順應了“人氣生”的天人規律，促進人體正常細胞生長，亦可為巳時的腫瘤生長提前筑起“陽氣長城”。對于普通腫瘤患者而言，夜間陰盛陽衰，邪正交爭激烈，人體衰憊，陽氣耗損，使得平旦陽氣無力升發，故見白日疲乏困倦，酣睡良多；平旦人氣無以生長，正常細胞難以繁衍，腫瘤細胞持續消耗，則形體羸弱，日漸消瘦。 對于危重腫瘤患者而言， 患者經過了夜間激烈的正邪抗爭而存活至黎明，《素問·金匱真言論》言:“平旦至日中，天之陽，陽中之陽也……雞鳴至平旦，天之陰，陰中之陽也?！贝藭r由“天之陰”轉為“天之陽”，陽氣極度虛弱，當立即借助平旦人氣生長的天人規律，溫命門之火以回陽救逆，益腎填精以助陽氣生長，防止巳時腫瘤快速增殖，患者死亡。

1.3 平旦方藥

遣方用藥上，根據腫瘤患者陰陽虧損的程度可分為4 種：（1）病勢尚緩，陽氣不足者，可予腎氣丸（《金匱要略》）、附子理中丸、附子湯、真武湯、四神丸、陽和湯等溫補肝腎，益火之源。 （2）病勢尚緩，陰精虧損者，可予六味地黃丸、龜鹿二仙膠、大補陰丸等填精固元，壯水之主。 （3）病情危重，陽氣欲脫者，可予四逆湯、白通湯、參附湯、回陽救急湯、參附龍牡湯等桂附辛熱之劑溫陽固脫，亦可配合艾灸關元[13]、氣海[13]、涌泉[14]、神闕[14]等穴位以回陽固脫，如《扁鵲心書·住世之法》言：“真氣虛則人病，真氣脫則人死，保命之法，灼艾第一，丹藥第二，附子第三”，“若四肢厥冷，六脈微細者，其陽欲脫也，急灸關元三百壯”。若艾灸等溫陽之法可及早干預，防微杜漸，則性命無憂，正如《扁鵲心書》所言：“若灸遲真氣已脫，雖灸亦無用矣。若能早灸，自然陽氣不絕，性命堅牢”。（4）病情危重，陰精將絕者，可予炙甘草湯、參麥湯等養血生津，益氣固脫。此外，腫瘤患者脾胃運化能力較弱，平旦之時予益腎填精之品恐滋膩礙胃，阻扼陽氣生長，可予丸劑、膏方等少量進服，配合神曲、麥芽、山楂等消食助運。 但病情危重之時，需投之以湯藥。

2 日中蓄氣血，補益脾胃

2.1 補益脾胃，蓄積氣血之理

“日中陽氣隆”，日中指正午之時（午時，11:00 至13:00），是一天中陽氣最旺盛之時?！镀⑽刚摗て⑽竸偎フ摗费裕骸捌⑽柑撊?，陽氣不能生長，是春夏之令不行，五臟之氣不生。 ”陽氣的旺盛來源于脾胃生化所蓄積的氣血。 卯時至巳時（5:00 至11:00）是手陽明大腸經、足陽明胃經、足太陰脾經三條經絡循行之時，若脾胃康健，六腑通暢，才能氣血生化，帶來午時陽氣的隆盛。 而腫瘤患者卻以氣虛、陽虛體質居多[15]，臨床多見“形體消瘦，食少納差，疲乏少氣”等脾胃氣虛之象，放療、化療后納差惡食，惡心嘔吐等胃失和降之象更加明顯，常伴有“寤少寐多，白日酣睡，形寒畏冷，脈微弱/微細”等陽虛之狀。腫瘤患者大多經歷放療、化療、靶向治療等“攻伐之術”，腎精受損則骨髓抑制，脾胃受損則納差嘔吐，致使氣血生化無源，陽氣不能生長，腫瘤增殖轉移[4]。 因此，腫瘤的治療在益腎填精的同時，亦需重視補益脾胃，蓄積氣血。

2.2 日中施治之因

日中之治，當補益脾胃以蓄氣血。 既可借天地陽氣鼓邪外出，又可防止日西陽衰，正不勝邪。 腫瘤屬于伏邪類疾病，太陰脾虛可導致正邪難爭，正氣難以鼓邪外出[7]。 日中天地人陽氣最旺盛，在卯、辰、巳時脾胃氣血生化的基礎上，日中加之藥石之力助推，促進腫瘤邪氣外出，人體安寧。 但若氣血不足，午后天地陽氣漸衰時，可能正不勝邪，伏邪自發而出現癌性發熱[16]，此類發熱多于午后或傍晚開始，凌晨自退，治之以甘溫補中法[17]或升陽散火法[18]方可獲效。切勿以外感治之，過用非甾體類抗炎藥大汗損傷胃氣、津液，甚者使用抗生素等寒涼之品傷及胃氣，致使正氣受損，邪氣益甚。 此外，申酉時（15:00 至19:00）也是腫瘤患者死亡的高峰期[10，19]，日中補益脾胃、蓄積氣血可為日西、夜間將面臨的邪氣攻勢筑起“氣血壁壘”。 《靈樞·順氣一日分為四時》曰：“夫百病者，多以旦慧、晝安、夕加、夜甚。 ”《素問·金匱真言論》曰：“日中至黃昏，天之陽，陽中之陰也；合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也。 ”由“天之陽”轉“天之陰”的黃昏、合夜即日落之時（申酉時），可出現腫瘤病情加重。 因此，日中宜蓄積氣血以生陽氣，防止日西陽氣漸衰，正不勝邪，患者死亡。

2.3 日中方藥

遣方用藥上，根據補脾胃、暢六腑之法可分為兩種：（1）補脾胃。腫瘤患者常見脾胃氣虛之象，可予薯蕷丸、小建中湯、理中湯、人參養榮湯、補中益氣湯等直補本臟，以生氣血。 脾虛失運易生濕濁，常納差不欲食，可予香砂六君子湯、參苓白術散，或佐以砂仁、豆蔻類（寒輕則用豆蔻，寒重則用肉豆蔻）、高良姜等芳香化濕開胃。還可配合穴位貼敷神闕、中脘、足三里等以溫助脾陽。 （2）暢六腑。 腫瘤患者年老體衰，大便干結難解多見，加之服用阿片類止痛藥物，或服用卡培他濱等化療藥物，可出現頑固性便秘，使得六腑淤塞，氣血難以生化。 暢六腑，除淤滯可達行氣血、補脾胃之功。《素問·五臟別論》云：“六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿。 ”《儒門事親·凡在下者皆可下式十六》言：“陳去而腸胃潔，瘕盡而榮衛昌。不補之中，有真補者存焉。 ”國醫大師熊繼柏也提出“通腑治臟”的辨治方法[20]。 故在補益脾胃之時需加入暢六腑之品，熱秘予麻子仁丸；冷秘予大黃附子湯；氣秘予四磨湯；氣虛秘予補中益氣湯；陰虛秘、血虛秘可于補脾胃劑中加大劑量當歸、生地黃、白芍等；陽虛秘予濟川煎，或于補脾胃劑中加入大量肉蓯蓉。 補脾胃、暢六腑之品，可以湯劑為主。

3 日西攻邪實，溫陽解毒

3.1 溫陽解毒，攻逐邪實之理

“日西陽氣已虛”，日西指夕陽西下之時（酉時，17:00 至19:00），是陽氣衰弱之時。 “脾胃虧虛，陽氣不足”是腫瘤常見的整體特點，而“邪實毒結，內有伏陽”也是腫瘤的局部特點[4，18]。 《仁齋直指方論·癌》言：“癌者，上高下深，巖石之狀……毒根深藏。”國醫大師周仲瑛提出“癌毒”是腫瘤特有的病機，解毒是腫瘤的常用治法[21]。 《金匱要略心典·痰飲咳嗽病脈證治第十二》言：“痞堅之處，必有伏陽?！薄墩f文解字》釋“痞，痛也”“堅，剛也”。 惡性腫瘤質地堅硬，伴有癌痛，“痞堅之處”即瘤體之處，也是“邪實”所在?！胺枴笔悄[瘤局部病灶的陽性狀態，類似于腫瘤微環境[4]。許多癌癥起源于局部感染與慢性炎癥，炎癥細胞主導的腫瘤微環境是腫瘤增殖轉移過程中的重要參與者[22-23]，炎癥常表現為紅腫熱痛等陽熱之象。 因此，腫瘤的治療常用清熱解毒之法[24]，許多清熱解毒藥被證實具有腫瘤治療作用[25]。 吳雄志[26]也認為腫瘤是一個全身性疾病的局部表現，全身代謝水平低下類似“虛勞病”，但腫瘤局部高代謝如“一團火”。 因此，腫瘤的治療在顧護全身陽氣、氣血的同時，也需要攻逐局部邪實，清熱解毒。

3.2 日西施治之因

日西之治，當溫陽解毒以攻邪實。 一則抑制腫瘤夜間轉移，二則顧護陽氣防止正傷。腫瘤的治療需要中西醫結合，二者相通，互相啟發。最新研究發現，睡眠期間脫落的循環腫瘤細胞會分裂得更快，具有更高的腫瘤轉移傾向，熟睡期間血液中循環的腫瘤細胞高達78.3%[27]。 在夜間腫瘤增殖轉移的高峰期間進行化療，可增強抗腫瘤效果。如奧沙利鉑（16:00）+甲酰四氫葉酸+5-氟尿嘧啶（22:00 至10:00）時辰給藥時，能夠明顯提高有效率，減輕不良反應[28]。 順鉑在16:00 至20:00 用藥效果最佳，耐受性更好，藥物毒性更低[29]?！鹅`樞·順氣一日分為四時》言：“夕則人氣始衰，邪氣始生，故加。”中醫學認為，夜間人氣衰，邪氣奮起，許多疾病常于傍晚及夜間加重，腫瘤亦然?？捎谌瘴鳌⒁归g邪氣漸盛時，以攻邪實之法治之，類似于夜間進行化療。 若于白晝攻邪實，可予清熱解毒之法，但夜間天地人陽氣皆衰，邪氣正盛，腫瘤患者陽氣本虛，過用清熱解毒之品恐損傷陽氣，助長邪實。 須于清熱解毒之品中加入溫陽之品，使得處方整體偏溫，守護全身陽氣的同時，對局部邪實清熱解毒，以抑制夜間腫瘤增殖轉移。 值得注意的是，在溫陽解毒法攻邪實的中醫理論指導下，熱性的化療藥物在夜間化療時是否更具療效優勢，有待進一步研究。 因此，日西時宜攻邪實以抑制腫瘤的夜間生長，且以溫陽解毒為主，切勿自損陽氣。

3.3 日西方藥

遣方用藥上，根據內、外治法可分為兩種：（1）內服法。 腫瘤患者脾失健運，不耐攻伐，可選擇丸劑等緩攻之法，于21:00 服用，待丸劑吸收之時臨近腫瘤生長高峰。 腫瘤的治療不僅需要消“巖石”，還需要拔“毒根”。 兼具攻堅破積、活血化瘀、攻毒拔毒之功的蟲類藥備受醫家青睞?？杀孀C論治處方，并加用西黃丸、小金丹、大黃蟲蟲丸、鱉甲煎丸等含有蟲類藥物的丸劑。 （2）外治法。 若脾胃虛弱，攻伐之湯丸難進，亦可于夜間中藥外敷，直擊病所以抗癌。 如骨轉移癌痛常于夜間痛甚[30]，臨床常予中藥外敷止痛，效如桴鼓，外敷方中川烏、肉桂、細辛溫陽止痛[31]，骨碎補益腎壯骨，龍葵、重樓清熱解毒，全蝎化瘀通絡解毒，伍以石膏清熱瀉火，乳香、沒藥、紅花活血止痛。共奏溫陽壯骨，活血解毒之功。

4 結語

時辰給藥是一種極具潛力的給藥方式，深受現代醫學的重視[32]。中醫學尊崇“天人相應”，對自然與人體的生物節律已有千年的理論積淀與實踐應用，但在腫瘤治療領域，中醫藥的時辰給藥仍待深入挖掘與系統總結。癌癥相關時鐘基因的發現，腫瘤晝夜節律的探索，為中醫藥時辰給藥提供了豐富的理論支持與更加廣泛的應用前景。 探討時辰給藥在腫瘤中醫治療中的意義，提出平旦、日中、日西3 個時間段內腫瘤治療的理法方藥，將天地人的陽氣生長規律以及腫瘤的增殖轉移規律相結合，以期讓傳統的中醫理論與現代生命科學融合、創新。