基于中醫治未病思想防治抗腫瘤治療相關心血管毒性

譚 彩，王理槐，劉 華

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

惡性腫瘤是當前危害人類健康最嚴重的疾病之一，其發生率和死亡率逐年上升，成為主要死因和主要的公眾健康問題[1]。 近年來，隨著腫瘤學領域診療水平的不斷提高，手術、放療、化療、內分泌治療、靶向治療以及免疫抑制劑[2]的使用，使得腫瘤患者生存期延長，帶瘤生存者越來越多。但抗腫瘤治療導致的器官功能損傷，尤其是急性或長期的心血管毒性成為影響患者生存的主要因素[3]。 除了惡性腫瘤本身導致的死亡外，心血管疾病是當前腫瘤患者死亡的主要原因[4]，其中以化療，尤其是蒽環類藥物引起的心血管毒性為甚，發生率高達48%。 新興交叉學科——腫瘤心臟病學由此應運而生。

中醫治未病思想源遠流長，濫觴于《黃帝內經》。《素問·四氣調神大論》指出：“圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂。 ”[5]《黃帝內經》之后的歷代醫家將治未病思想作為重要理論指導思想，并運用于臨床實踐。 張仲景《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證》中有“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”的論述。 清代葉天士提出“先安未受邪之地”。 治未病思想在臨床應用中不斷發展，內容翔實，體系完整，并且與專科疾病的防治深度融合。 治未病的核心思想主要包含順應自然、未病先防、既病防變、瘥后防復等[6]內容，這與癌癥患者心血管毒性防治實踐工作中提倡的充分重視、早期診斷、全程監測理念不謀而合。

1 抗腫瘤治療相關心血管毒性的中醫病因病機

在中醫古籍中，并無抗腫瘤治療相關心血管毒性病名，根據臨床表現，抗腫瘤治療相關心血管毒性可歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”“心悸”范疇。 歷代醫家針對心悸、胸痹病因病機提出了不同觀點，但不外虛實兩端，虛則氣血陰陽虧損，心脈失養，實則痰、飲、火、瘀阻滯心脈。 心為五臟六腑之大主，主血脈，主藏神，心與情志相互為用，情志的變化可使心陰陽失衡，心的陰陽變化也可導致情緒改變。 氣血足，脈道通利，則機體得以濡養，養神化神。 若氣虛血虧無力推動血行，心脈失于濡養，則可見胸悶、心悸等不適。 惡性腫瘤患者多情志不遂或精神壓抑，日久氣機郁結，氣為血之帥，氣機郁滯不通則不能推動血行，產生瘀血；瘀血導致氣機阻滯，血為氣之母，血能載氣，瘀血形成必然影響和加重氣機郁滯，瘀血阻滯于心，心脈痹阻，氣血運行不暢，可致胸痹心痛；或氣不布津，津凝為痰，痰飲阻滯氣血運行，痹阻心脈，血氣運行不暢，可見胸悶心痛，日久血瘀痰濁互結，漸而成積，從而導致心臟毒性事件的發生[7-8]。 出現一系列心悸、怔忡或心胸憋悶、煩躁不安等癥狀，而躁動煩悶等不良情緒也會加重病情，形成惡性循環。抗腫瘤治療相關心血管毒性病因病機可歸于虛、邪、毒三方面，虛主要指心氣虛，邪主要指氣郁、痰濁、寒邪、瘀血等實邪，毒主要指藥毒。

2 未病先防

腫瘤心臟病學是一門研究腫瘤患者心血管疾病的醫學學科[9]，此門新興學科現階段將重點放在“三早”，即疾病早期重視、早期篩查和早期診斷上。抗腫瘤治療相關心血管毒性的發生與多種因素相關，如藥物種類、劑量、周期數、累積劑量、給藥方案和途徑，合并放療及基礎心血管疾病等[10-11]。 因此，對于必須行放療、化療等腫瘤專科治療的患者，在進行癌癥治療時，應嚴格評估患者的潛在治療獲益，尤其對于化療藥物種類的選擇，藥物劑量的控制，給藥方式的選定，是否與有心臟毒性藥物聯合應用，放療靶區的勾畫等問題。例如，以多比柔星為代表的蒽環類藥物所致的心臟毒性表現為積累及劑量依賴，劑量越大，心臟毒性發生率越高[12]。 所以，蒽環類藥物在臨床使用時，應注意該類藥物的既往累積劑量，對于必須使用該藥又發生明顯心臟毒性時，應考慮暫停使用或者使用脂質體等新型劑型[13]替代治療來減輕毒性。

伴有心血管基礎疾病的腫瘤患者在進行腫瘤專科治療前，應詳細評估其既往心血管疾病的情況并謹慎處理，針對高血壓、冠狀動脈疾病或心律失常等高危因素，完善心電圖、心臟彩超等檢查，并盡早進行藥物干預[14]。 若存在活動性心絞痛及臨床未控制的高血壓等情況，則在化療前應咨詢腫瘤心臟專科[9]。 在臨床實踐中，本研究團隊發現既往合并有心血管疾病或已經存在還未被診斷的心血管病腫瘤患者， 通常更容易出現抗腫瘤治療相關心血管毒性。 例如，既往有高血壓的患者使用貝伐珠單抗等抗血管生成藥物時，往往面臨著高血壓危象等風險。 重視臨床前抗腫瘤藥物的心血管研究問題，在以往的抗癌藥物的研發及臨床過程中，重點主要集中在療效上[15-16]，很多時候忽略了心血管毒性也舉足輕重，面對復雜的腫瘤治療相關血管毒性，出于療效尤其是安全方面考慮，從藥物發現到藥物藥理、毒理及臨床試驗等整個研發過程都應該時刻關注心血管毒性反應的發生。 為防患未然，減少臨床實際中心血管毒性的發生，更為嚴格的、謹慎的臨床前研究是很有必要的。

3 既病防變

腫瘤治療過程中，心血管毒性反應隨時可能發生，因此，應全程關注心臟毒性問題。臨床上，抗腫瘤治療所致心臟毒性反應可分為急性反應、慢性反應和遲發性反應3 種。 急性心臟毒性主要表現為心律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST 段抬高、T 波異常或QT 間期延長等，患者心功能表現為左心室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF）降低及舒張末期壓力增大。 慢性心臟毒性在臨床最為常見，常發生在化療結束1 年內，主要表現為左心室功能障礙。 遲發性心臟毒性常在化療1 年后或數年后發生，主要表現是由于心肌纖維數量減少，肌漿網結構異常，引起擴張型心肌病、充血性心力衰竭等[17]。其中，蒽環類化療藥物即使累積劑量低于安全劑量，仍存在發生無癥狀心功能不全和充血性心力衰竭的風險。 因此，及早對其進行監測及干預變得尤其重要。

炙甘草湯出自《傷寒論》，是中醫治療心動悸、脈結代的經典方劑。 方中重用生地黃滋陰養血為君，配伍炙甘草、人參、大棗補益脾氣，以資氣血生化之源；阿膠、麥冬、麻子仁滋心陰、養心血、充血脈，共為臣藥。 佐以桂枝、生姜辛行溫通，溫心陽，通血脈，諸厚味滋膩之品得生姜、桂枝則滋而不膩。 諸藥合用，滋而不膩，溫而不燥，使氣血充足，陰陽調和，則心動悸、脈結代，皆得其平。 研究發現，炙甘草湯可能通過抗炎、促進血管生成和抑制心肌細胞凋亡[18]或調節心肌能量代謝等相關機制[19-20]，改善或減輕抗腫瘤治療相關心血管毒性。 郭連英等[21]運用炙甘草湯防治多比柔星（阿霉素）新輔助化療乳腺癌所致心臟毒性60 例，對照組給予多比柔星（阿霉素）新輔助化療，治療組則在此基礎上給予炙甘草湯，治療后觀察2 組治療前后左室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic dimension, LVESD)、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension, LVEDD)、射血分數及心排血量(cardiac output, CO)，結果治療組上述指標改善情況均顯著優于對照組(P＜0.05)，且2 組不良反應發生率無明顯差異。 申興勇等[22]通過觀察96 例乳腺癌患者在接受多西他賽+多柔比星+環磷酰胺化療方案及在此基礎上聯合加減炙甘草湯，治療2周期后發現，聯合炙甘草湯組患者的肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、心肌鈣蛋白、LVEDD、LVESD 水平明顯低于化療組，左室射血分數水平明顯高于化療組（P＜0.01），且心臟毒性總發生率低于對照組（16.67% vs 37.50%），差異有統計學意義（P＜0.05）。

臨床中，抗腫瘤治療相關心血管毒性表現各不相同，每個腫瘤患者的心臟基礎情況不同，治療藥物的選擇以及患者對抗腫瘤藥物的敏感性也不同。 因此，腫瘤內科醫師必須更好地識別心血管毒性風險人群，對患者進行詳細的問診、體格檢查，必要時運用心電圖、心臟超聲[23]等影像學檢查，肌酸激酶、髓過氧化物酶[24]等生化指標，對高危患者進行全面系統的評估，盡量做到個體化評估，從而精準地預估判斷心血管毒性反應的發生。在早期診斷明確后，應遵循指南與規范，根據具體情況合理選擇治療方式進行干預[25]，必要時暫停專科治療，防止病情傳變、病情加重、影響患者預后。 同時，腫瘤患者在不同的疾病進程、治療方案中所產生的心血管毒性反應不同于非腫瘤患者，應加強與心血管疾病專家的溝通聯系，必要時可行多學科診療，請心血管科、藥學部、心臟超聲科等相關科室會診指導治療。

4 調理防復

腫瘤治療的發展和癌癥生存率的提高，使得腫瘤患者預期生存壽命延長，部分治療相關的心血管毒性反應可延遲至癌癥治療完成后才顯現出來，尤其是慢性和遲發性心臟毒性往往在治療完成1 年或數年后逐漸顯現。此時，心血管毒性管理變得尤為重要。 因此，腫瘤治療周期完成后并不意味著結束，而是另一個征程的開始。

中醫治未病思想指出，疾病康復后，應注意避風寒、慎起居，調情志，防止“食復”“藥復”，充分運用中醫藥調理身體，“先安未受邪之地”，以有效促進患者恢復體質，提高抵抗力，防止心血管疾病復發[26]。其中，導引運動旨在改善患者的心肺功能，是中醫心臟康復的主要手段，導引運動動靜結合、剛柔并濟、調和陰陽，有助于鼓動心脈，流暢氣血，對于心臟康復具有重要意義。此外，五禽戲、太極拳、八段錦等中醫傳統功法體現著剛柔相濟、快慢結合的對立統一，在促進心血管疾病康復中具有顯著療效和獨特優勢[27]。

重視普及對癌癥患者和家屬的疾病“教育”，讓他們對自身的心血管事件有正確的認知和更多的關注，做自己身體的第一責任人。腫瘤心臟病學不僅涉及常見抗腫瘤藥物的基本常識，還涉及一些心血管藥物知識，然而現行的腫瘤醫師培養體系中較少全覆蓋這些內容。雖然，多數腫瘤學專家在腫瘤診療方面有著極為豐富的經驗，但是他們可能在某種程度上忽視了心血管方面的保護，因此“教育”可能不局限于患者或家屬，還有相當一部分是對我們的同行[28]。抗腫瘤治療相關心血管毒性的防復工作中，還要重視對患者的隨訪，從患者入院直至出院后都應該高度關注抗腫瘤藥物相關心血管毒性反應，進行全程管理，長期監測，密切動態關注患者病情變化，并及時有效地給與指導意見，從而實現從疾病管理、患者管理到健康管理。

5 醫案舉隅

張某某，女，66 歲。 2021 年1 月14 日因確診左乳浸潤性導管癌T3N1M0 ⅢA 期，ER(-)、PR(-)、HER-2(-)入住我科。 入院癥見：神清，精神尚可，左胸術區隱隱刺痛，納可，寐一般，易汗出，活動后氣短，小便調，大便干結，舌體瘦小淡暗，舌苔少，脈沉細。 入院后完善相關檢查，未見明顯異常。 根據美國國立綜合癌癥網絡指南予以紫杉醇+多比柔星+環磷酰胺方案化療。 1 月17 日化療第2 天，患者出現左側胸前區脹悶不適、乏力，急予以床旁心電圖及血清心肌酶、血常規、電解質等檢查。 心電圖結果顯示ST 段輕微抬高（＜0.05 mV），QT 間期延長。 心臟彩超提示左心房稍增大，心臟射血分數值67%（基礎值70%）。血常規及心肌酶等生化指標未見明顯異常。 結合患者病史及治療情況，考慮多比柔星所致急性心肌損傷，囑患者臥床休息，予以上氧及補液后，患者癥狀好轉，予以出院。2 月6 日患者按期化療入院。癥見：神清，活動后乏力氣短，左胸術區仍隱隱刺痛，納減，無嘔吐，寐一般，自汗盜汗，活動后氣短，大便偏干，舌體瘦小淡暗，舌苔少，脈沉細數。 診斷：（1）乳腺癌；（2）抗腫瘤治療相關心血管毒性。 考慮為上一周期化療藥物所致心血管毒性反應，使用多比柔星脂質體替換多比柔星，同時予以維生素C 能量組護心。 予以炙甘草湯加減以益氣滋陰，通陽復脈。 具體藥物：炙甘草10 g，大棗3 枚，生地黃30 g，阿膠（烊化）6 g，火麻仁10 g，麥冬10 g，生姜6 g，桂枝9 g，人參10 g，炒麥芽15 g，神曲10 g，麻黃根10 g，白術10 g，甘草6 g。 水煎服，日1 劑，分兩次溫服。用藥之前再次復查心電圖及心臟彩超，多比柔星脂質體用藥過程中及結束后24 h 內，予以心電監護。 治療過程順利，患者未訴胸悶，汗出及乏力好轉。后患者按期來院， 于2021 年6 月2 日完成持續6 個周期術后輔助化療，治療過程中出現Ⅱ度骨髓抑制，偶發胸悶乏力，予以粒細胞刺激因子、炙甘草湯加減等中西醫結合治療。 之后患者分別于2021 年7 月28日、2021 年12 月24 日、2022 年3 月20 日 多 次 來院復查，心電圖結果大致正常，心臟彩超射血分數值為62%～55%。同時，指導患者每日進行導引運動、太極拳運動，改善心肺功能。 目前，患者仍在定期隨訪中，2022 年8月14 日復查心電圖正常，心臟彩超射血分數值為65%，安靜及輕度體力狀態下無明顯胸悶不適。

按：患者為老年女性，確診左乳腺癌，要求化療入院。患者既往無明顯高血壓病、心律失常等心血管基礎疾病，用藥期間突發胸悶、乏力，心電圖及心臟彩超異常，結合病史考慮多比柔星所致急性心肌損傷，故在治療過程中重視患者心血管等毒性反應。第2 周期化療開始前，再次復查心電圖及心臟彩超等指標評估心臟情況，同時更換化療藥物為多比柔星脂質體，減輕心血管毒性，加強維生素C 能量組護心及心電監護。患者心脈失養，予以炙甘草湯加減。方中重用生地黃滋陰養血為君，配伍炙甘草、大棗、人參、白術益心氣，補脾氣；阿膠、麥冬、火麻仁滋心陰，養心血，充血脈，共為臣藥；火麻仁滋潤通便，佐以桂枝、生姜辛行溫通，溫心陽，通血脈；炒麥芽、神曲健脾、開胃、促消化；汗出明顯予以麻黃根收斂固澀，甘草調和諸藥。 全方共奏益氣養血、溫陽通脈之效。 二診后患者諸癥緩解，繼續予以化療及炙甘草湯加減等中西醫治療，直至6 個周期化療結束。 出院后隨訪，全程管理，長期監測，囑其定期復查腫瘤及心臟相關指標，并指導患者堅持導引及太極拳運動療法，動靜結合、剛柔并濟，促進體質恢復,指導患者全過程治療。

6 結語

目前，心血管疾病與惡性腫瘤是影響人類健康的主要慢性非傳染性疾病。 隨著腫瘤診療技術的發展，癌癥患者的生存期明顯延長，合并心血管疾病的比例明顯升高，同時抗腫瘤治療帶來的心血管損傷又促使心血管事件發生率明顯升高，腫瘤治療與心血管疾病進入交匯時代，腫瘤心臟病這一新生交叉學科應運而生。現階段，腫瘤心血管毒性防治工作還處于起步探索階段，心血管毒性作用機制尚未明確，對此類疾病的診斷、治療及管理仍在繼續探索中。目前，防治工作的重點主要放在“三早”，即早期重視、早期篩查和早期診斷上。 中醫治未病思想是中醫預防醫學思想的高度概括，是中醫藥文化的核心價值,對社會治理、臨床治療、養生保健等方面都有著重要的意義[29]，所提倡的天人合一、未病先防、既病防變和瘥后防復觀點與腫瘤心臟學的三級預防有著高度相似之處, 且已顯示出了一定臨床治療優勢。 將兩者有機結合起來，在指導腫瘤治療相關心臟毒性防治上具有重要的意義，以期實現從癌癥的最初診斷到治療后幸存的全程管理。