孫克偉教授辨治原發(fā)性膽汁性膽管炎經(jīng)驗

王石中，蘇曉嵐，涂雨落，彭 憬，孫克偉

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis, PBC），又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種自身免疫性以慢性肝內(nèi)膽汁淤積為特點的肝病。 本病以慢性膽汁淤積、血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transpeptidase, GGT）升高、血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibadies, AMAs）陽性為特征，組織病理學(xué)顯示非化膿性破壞性膽管炎或“花管病變”和以淋巴細胞浸潤為主的小葉間膽管破壞為主要病理特征[1-2]。PBC 發(fā)展隱匿，早期可無明顯癥狀，或僅出現(xiàn)皮膚瘙癢，部分患者發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)肝硬化。 PBC 主要表現(xiàn)淤膽等臨床相關(guān)癥狀，包括乏力、納差、黃疸、皮膚瘙癢、腹瀉等[3]。 熊去氧膽酸是其一線治療用藥，部分患者可獲得生化以及組織學(xué)上的改善，但乏力、瘙癢、納差等癥狀難以解決[4]。

孫克偉系湖南中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士研究生導(dǎo)師，一級主任醫(yī)師，第七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，國家名老中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承人，全國百名杰出青年中醫(yī)，湖南省名中醫(yī)，國家中醫(yī)臨床研究基地重點病種研究負責人和首席專家。 孫教授診療肝病數(shù)十載，臨床經(jīng)驗豐富，在多年的診療中對PBC 的病因病機、治療有獨到見解，臨床療效佳，現(xiàn)報道如下。

1 病因病機分析

中醫(yī)古籍中并無PBC 的病名記載，根據(jù)其不同的疾病階段可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“風瘙癢”“泄瀉”“黃疸”“積聚”“臌脹”等范疇。 《靈樞·五音五味》曰：“婦人之生，有余于氣，不足于血。”本病多發(fā)于中老年女性患者[1]。 孫教授認為本病是基于患者肝血不足、情志抑郁導(dǎo)致氣滯、血瘀、脾虛濕阻，進而形成多證兼夾的綜合病癥。 依據(jù)疾病特點及癥狀將本病病程分為肝郁期、黃疸期、肝腎虛損期3 期，認為“肝郁脾虛”是本病的關(guān)鍵病機，并貫穿本病始終。

肝郁期為疾病初起期，常以皮膚瘙癢起病，其特點為四肢為甚，時發(fā)時止。大都醫(yī)家認為瘙癢常責之于血虛風燥、風熱、血熱[5]，孫教授則認為本病瘙癢為肝郁所致，因肝氣郁結(jié)，氣機不暢，營衛(wèi)之氣不能遠達四末，故發(fā)瘙癢，以四肢為甚。 《靈樞·邪客》曰：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血，以榮四末。”氣機疏泄隨情志而變，氣機暢則瘙癢緩，臨床中常見患者皮膚瘙癢時發(fā)時止。 《丹溪心法·郁癥》言：“蓋郁者，結(jié)聚而不得發(fā)越也，當升者不得升，當降者不得降，當變化不得變化也，此為傳化失常。”肝郁犯脾，傳化失常，肝郁期除感皮膚瘙癢外，常伴納差、腹脹、泄瀉等脾虛之癥。

如未重視、及時控制本病，疾病會在肝郁期的基礎(chǔ)上出現(xiàn)黃疸之癥。孫教授主張依循“陽黃-陰陽黃-陰黃”[6]的辨證模式論治分析黃疸期。 《金匱要略·黃疸病脈證并治第十五》言：“然黃家所得，從濕得之。”有別于尋常陽黃多責之濕熱，孫教授則認為本病陽黃當責之于瘀熱。 肝郁不解，氣血郁遏不通生瘀，久則化火生熱，蘊蒸肝膽，精汁疏泄失常，溢于肌表，發(fā)為瘀熱陽黃。 患者以膚色鮮黃如橘，瘙癢隨熱而重為主癥，也可因瘀熱傷陰而出現(xiàn)口干、咽干、目干、大便干結(jié)等癥；若黃疸的持續(xù)時間過長，月余不消，則邪盛正衰，最終導(dǎo)致陽虛寒濕內(nèi)生。 又或過用苦寒、寒涼藥物，如苦寒之藥久用，或病輕藥重，則損脾敗胃，脾陽漸衰，導(dǎo)致寒濕凝滯，轉(zhuǎn)化為陰黃。如“用茵陳之藥過劑，乃成陰黃。 ”（《丹溪心法·疸》）患者膚色多暗黃，以乏力、納差、腹脹、泄瀉為甚。 本病主要病機為肝郁脾虛，虛實夾雜，實為“瘀熱”，虛為“脾虛”。 病情若處于陽黃向陰黃轉(zhuǎn)化的一個特殊的病理階段，其病機為瘀熱兼脾虛，既具有陽黃與陰黃二者的病因病機和證候的多種特征，但又不能完全歸之于陽黃或陰黃，故孫教授提出“陰陽黃”概念病情階段，此階段是陽黃向陰黃漸進的中間階段，患者膚色介于鮮明與暗黃之間，以瘙癢重、納食差、乏力、腹脹為主癥。

久病及腎，疾病進入肝腎虛損期。《諸病源候論·虛勞積聚候》曰：“虛勞之人，陰陽傷損，血氣凝澀，不能宣通經(jīng)絡(luò)，故積聚于內(nèi)也。 ”氣滯、血瘀、水濕等實邪蘊結(jié)，因虛致瘀，乃生積聚。 《金匱翼·痰飲統(tǒng)論》言：“氣行即水行，氣滯即水滯。”肝脾腎功能失調(diào)，水液停于腹中，發(fā)為臌脹。 《金匱要略·黃疸病脈證并治》云：“其腹脹如水狀……腹?jié)M者難治。 ”黃疸繼發(fā)的腹?jié)M臌脹，因積聚、水飲、瘀血兼夾難除，治療難度大。 肝腎虛損期患者以面色黧黑、脅下積塊、腹脹大如鼓為主癥，且長期臥床，失去自主能力，生存質(zhì)量差，情志愈發(fā)抑郁。

縱觀本病，“肝郁脾虛”貫穿疾病始終，并為肝郁期主要病機。 黃疸期肝郁甚則發(fā)瘀熱陽黃，脾虛甚則成寒濕陰黃，肝郁脾虛兼具則為陰陽黃。 久病及腎，肝脾腎三臟失調(diào)則成積聚、臌脹。

2 治法心得

2.1 肝郁期以疏肝理脾、調(diào)暢營衛(wèi)為主

孫教授認為肝郁期治療需以疏肝理脾、調(diào)解營衛(wèi)為主。方用調(diào)和肝脾之四逆散、逍遙散為基礎(chǔ)，配伍調(diào)暢營衛(wèi)之品加減。 常用方藥：柴胡、當歸、白芍、薄荷、桂枝、黃芪、茯苓、白術(shù)、雞內(nèi)金。 其中當歸、白芍養(yǎng)肝血、滋肝體；柴胡、桂枝、薄荷行肝氣、助肝用。 薄荷辛涼，入肝經(jīng)，行肝氣，入肺經(jīng)，黃元御之《玉楸藥解》言薄荷“善瀉皮毛……治癮疹瘙癢”，李中梓在《雷公炮制藥性解》中言其可“引諸藥入營衛(wèi)”。薄荷配合桂枝宣通肌表，領(lǐng)白芍、當歸之潤于肌表止癢，再配伍黃芪、白術(shù)、茯苓益氣健脾，助行衛(wèi)氣。孫教授治療本病善用雞內(nèi)金，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·雞內(nèi)金解》謂：“雞內(nèi)金與白術(shù)等分并用，為消化瘀積之藥……無論臟腑何處有積，雞內(nèi)金皆能消之……加雞內(nèi)金于滋補藥中，以化其經(jīng)絡(luò)之瘀滯而病始可愈。 ”雞內(nèi)金可助消食健脾，化積祛瘀，有既病防變之用。 針對瘙癢的治療，《素問玄機原病式·五運主病》中曰：“微熱則癢。 ”若郁生微熱，瘙癢甚，可循《內(nèi)經(jīng)》之“火郁發(fā)之”，可加牡丹皮、梔子、連翹等清發(fā)郁熱之藥；若肝血不足，不榮則癢，則加生地黃、熟地黃、女貞子、墨旱蓮助養(yǎng)肝血；若患者納差、泄瀉的脾虛之癥為甚，加升麻、黨參、茯苓、山藥以引元氣之升；若脅痛、脹滿，加香附、郁金、川芎、厚樸增行氣止痛之功；若心煩寐差，加石菖蒲、遠志、酸棗仁、柏子仁以安神魂。

2.2 黃疸期首辨陰陽，注重脾胃功能

患者若以黃疸為主癥進行就診， 需先辨陰陽。若患者黃疸色鮮、瘙癢重，孫教授認為此類瘀熱引起的陽黃患者需及時運用清熱涼血、活血化瘀、利膽退黃的治法，使用經(jīng)驗方赤丹退黃湯加減。 常用方藥：赤芍、丹參、茵陳、郁金、枳殼、大黃、豨薟草、葛根、天花粉。黃疸因瘀熱而起，故方中重用君藥赤芍、丹參，赤芍用量可增至80 g，清熱涼血、活血化瘀，清解血分瘀熱。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，赤芍、丹參中的有效成分具有一定的增強肝臟代謝、保護肝細胞、降低炎癥反應(yīng)、抑制肝膠原纖維合成和沉積、促進膽汁排泄，起到保肝退黃、抗肝纖維化的作用[7-13]。郁金既可涼血活血，配茵陳、地耳草、白花蛇舌草又清熱解毒，散瘀退疸為臣。佐以小通草、大黃、枳殼通利化瘀，于大小便中分消瘀熱。 瘀熱傷陰可出現(xiàn)口干、咽干、目干等癥，佐涼潤之葛根、天花粉養(yǎng)陰生津。諸藥合用，血中瘀能化，熱能清，黃疸消，瘙癢因熱退而止。若出現(xiàn)發(fā)熱，偏熱勝者，加板藍根、虎杖、半枝蓮等清熱解毒；齒衄、鼻衄，皮下現(xiàn)瘀斑等出血傾向者，加生地黃、牡丹皮、水牛角等涼血止血。

若患者發(fā)為陰陽黃，膚色介于鮮明與暗黃之間，出現(xiàn)瘙癢重、納差、乏力、腹脹等癥，孫教授常用經(jīng)驗方溫陽解毒化瘀方治療，主于溫陽健脾、解毒化瘀，祛濕退黃。 常用方藥：附片、赤芍、茵陳、白術(shù)、丹參、薏苡仁。 附片大辛大熱，益火之源，以消陰翳，溫補脾陽；赤芍味苦微寒，取清熱解毒、活血化瘀之功效，二者寒熱并用為君藥。 茵陳利膽退黃，為治黃疸之要藥；丹參活血化瘀，與茵陳共為臣藥，再佐以白術(shù)、薏苡仁以燥濕健脾，如此脾陽得運、濕氣得泄、瘀熱得化。 其中溫陽健脾、解毒化瘀法等已列為國家“十一五”“十二五”科技重大專項“慢性重型肝炎證候規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究”的治則之一[14]。臨床中對PBC 黃疸期的患者也具有一定的療效及指導(dǎo)意義。

若患者發(fā)為陰黃，膚色多暗黃，以乏力、納差、腹脹、泄瀉為甚，需溫陽化濕退黃。 方用茵陳術(shù)附湯加減。整個疾病過程需在辨證論治基礎(chǔ)上加附片、白術(shù)等溫陽健脾類藥物干預(yù)應(yīng)對“脾虛”之機。

2.3 肝腎虛損期以滋補肝腎、活血利水、緩消瘀滯為主

孫教授針對具有積聚、臌脹等癥的患者常運用滋補肝腎、活血利水、緩消瘀滯之法，方用鱉龍軟肝湯合杞菊地黃湯加減。 鱉龍軟肝湯系湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療肝纖維化、肝硬化的特色方劑，主要由桃仁、莪術(shù)、鱉甲、地龍、茯苓、柴胡、白芍、甘草組成。方中鱉甲色青入肝經(jīng)，《本草衍句》中言鱉甲可“軟肝血之積堅”，其既軟堅散瘀，又滋肝腎之陰，是治療本證之要藥；地龍咸寒入肝經(jīng)，活血通絡(luò)，配合桃仁、莪術(shù)共奏破血祛瘀、消積散聚之功。 現(xiàn)代藥理研究顯示，鱉甲、莪術(shù)可通過抑制炎癥反應(yīng)、阻斷轉(zhuǎn)化生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、促進肝星狀細胞凋亡、抗氧化損傷、抑制肝星狀細胞的活化增殖、調(diào)控細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解，發(fā)揮抗肝纖維化的作用[15-19]。白芍配合杞菊地黃丸中枸杞、熟地黃、山茱萸滋養(yǎng)肝腎之陰，防桃仁、莪術(shù)破血過甚；柴胡行氣解郁；茯苓配合山藥、澤瀉益氣健脾，與地龍共行活血利水之效；甘草調(diào)和諸藥。 然滋補礙胃，蟲類鱉甲血肉有情之品難化，可加雞內(nèi)金、陳皮健脾和胃；若患者腹中如囊裹水，可加大腹皮、豬苓增強利水消臌之效。 肝主筋，腎主骨，肝腎之精不能濡養(yǎng)筋骨，致周身筋骨經(jīng)脈失榮而痛，可加杜仲、牛膝、菟絲子補肝腎、強筋骨。 蓋救病非一日之功，孫教授認為本期用藥時間需以“月”為單位，輕量久服，故中藥可為丸為散，緩以為功。

3 驗案舉隅

患者蘇某，女，53 歲，2021 年4 月22 日初診。 訴反復(fù)ALT 升高2～3 年， 查肝功能：TBIL 29.1 μmol/L；D-BIL 17.2 μmol/L；ALT 79.2 IU/L；AST 104.4 IU/L；GGT 133 U/L；ALP 144U/L；抗AMA2（+）；肝活檢結(jié)果：中度界板炎癥；有肉芽腫形成；考慮原發(fā)性膽汁性膽管炎（纖維化肝3 級/炎癥3 級）。 刻下癥：乏力、納差、皮膚瘙癢，多在四肢，位置不定，長期寐差易醒，舌質(zhì)淡苔薄，舌下脈絡(luò)稍迂曲，脈細弦。 體格檢查：面色白光白，鞏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，肝、脾肋下未觸及，腹軟，無壓痛反跳痛，無移動性濁音。仔細詢問病情，患者近年因瑣事郁郁寡歡，身心俱疲。西醫(yī)診斷：原發(fā)性膽汁性膽管炎（纖維化肝3 級/炎癥3 級）；中醫(yī)診斷：積聚，肝郁脾虛證（肝郁期）。治法：疏肝理脾、調(diào)暢營衛(wèi)。處方：逍遙散加減，藥用：醋柴胡10 g，白芍15 g，當歸15 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，薄荷10 g，桂枝10 g，甘草5 g，黃芪15 g，石菖蒲15 g，遠志10 g，雞內(nèi)金10 g。 水煎服，日1 服，早、晚餐后30 min 溫服，共15 服，囑長期配合熊去氧膽酸口服，200 mg/次，每日3 次；鱉龍軟肝片口服，6片/次，每日3 次。

二診（2021 年5 月10 日）：患者訴皮膚仍瘙癢、溲黃、乏力，納差癥減、睡眠質(zhì)量尚可，大便正常，舌紅苔薄黃，舌下脈絡(luò)稍迂曲，脈弦。 方用“一診方”去黃芪、桂枝，薄荷用量增至15 g，牡丹皮10 g，梔子10 g。續(xù)服10 服。繼續(xù)配合口服熊去氧膽酸、鱉龍軟肝片，服法同前。

三診（2021 年5 月24 日）：復(fù)查肝功能 TBIL 23.6 μmol/L；D-BIL 9 μmol/L；ALT 44.8 IU/L；AST 64.4 IU/L；GGT 43 U/L；ALP 114 U/L。 諸癥均減，舌紅苔薄，舌下脈絡(luò)稍迂曲，脈弦。 再予“二診方”去牡丹皮、梔子，加黃芪10 g，續(xù)服15 服鞏固治療效果。繼續(xù)配合口服熊去氧膽酸、鱉龍軟肝片，服法同前。患者隨訪至今，諸癥均消，肝功能穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)，肝臟硬度檢查10.7～14.4 kPa 之間，病情穩(wěn)定。

按：患者因七情內(nèi)傷，情志不遂而起病，初診時以乏力、納差、瘙癢、寐差為主癥，結(jié)合舌脈可辨證為肝郁脾虛證，病情處于肝郁期，結(jié)合西醫(yī)肝活檢情況，可辨病為積聚。 情志不遂，肝郁氣滯，肝魂動擾，則寐差易醒；脾氣虛弱發(fā)為納差、乏力等癥；營衛(wèi)不暢發(fā)為瘙癢。方藥采用逍遙散加桂枝、黃芪，行疏肝理脾、調(diào)暢營衛(wèi)之效，再配伍石菖蒲、遠志安神定志。二診時患者脾虛已緩、肝魂稍定，但存微熱瘙癢，增薄荷用藥量宣發(fā)微熱，牡丹皮、梔子清熱瀉火。 三診時患者諸癥均減，祛寒涼之牡丹皮、梔子，加黃芪固護脾胃。本案辨治過程，抓住肝郁期患者肝郁脾虛的主要病機，配伍調(diào)暢營衛(wèi)之法，時刻抓住患者病情的寒熱變化，靈活加減，病情穩(wěn)定后注重固護脾胃。 肝活檢提示患者存在積聚，長期服用鱉龍軟肝片，取緩消瘀滯之功，如此病情穩(wěn)定，諸癥俱消。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥與熊去氧膽酸合用是目前臨床上治療PBC 的常用方法，但也存在對熊去氧膽酸生化應(yīng)答不佳的患者，尤其是已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化及肝硬化失代償者亟須安全、有效的治療方法。 孫教授在臨床上采取中西醫(yī)結(jié)合診治本病，將其分3 期辨證，強調(diào)“肝郁脾虛”基本病機對于本病發(fā)生、發(fā)展的重要性。治療上肝郁期主于疏肝理脾、調(diào)暢營衛(wèi)；黃疸期分陽黃、陰黃、陰陽黃而靈活運用清熱涼血、解毒化瘀、溫陽健脾、祛濕退黃等治法；肝腎虛損期主于滋補肝腎、活血利水、緩消瘀滯。 在疾病各個階段貫徹既病防變的思想，利用中醫(yī)藥的全局觀優(yōu)勢來認識治療本病，并利用中醫(yī)藥能在多方面、多靶點和多層面對于本病產(chǎn)生積極影響[20]，基于臨床療效探索系統(tǒng)、有效的中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，以解患者之苦。