二甲雙胍聯合來曲唑治療耐克羅米芬多囊卵巢綜合征不孕癥的療效觀察

劉瓊，胡佳桂

（景德鎮市第三人民醫院婦產科，江西 景德鎮 333000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）主要特征為慢性無排卵，甚至引起不孕[1]。臨床上常用克羅米芬對該病患者進行促排卵治療，具有較好的治療效果，但部分患者會出現耐藥情況，從而影響促排卵率和妊娠率，故臨床需尋求更為有效的治療方案[2]。來曲唑通過阻礙芳香化酶合成，可使雄激素轉化成雌激素，改善性激素水平，但長期使用該藥物，患者易出現胃腸不適、轉氨酶升高、頭痛等不良反應[3]。而二甲雙胍對機體形成肝糖原起到抑制作用，可增加卵巢鄰近組織對胰島素的敏感程度，改善患者胰島素含量[4]。基于此，本研究旨在探究二甲雙胍聯合來曲唑治療耐克羅米芬多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕癥的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2016 年 6 月至 2020 年 6 月本院收治的60例耐克羅米芬PCOS不孕癥患者，采用隨機數字表法分為兩組，各30例。對照組年齡22～36 歲，平均年齡（27.53±2.12）歲；病程1～6 年，平均病程（3.32±1.15）年；原發性不孕18 例，繼發性不孕12 例。觀察組年齡21～38 歲，平均年齡（27.93±2.34）歲；病程1～5 年，平均病程（3.05±1.21）年；原發性不孕19 例，繼發性不孕11 例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究獲得醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：所有患者均符合《多囊卵巢綜合征診治標準專家共識》[5]中關于PCOS不孕癥相關診斷標準，且有正常性生活，未避孕；子宮輸卵管造影顯示子宮形態為正常狀態；經B超檢測未出現子宮肌瘤；心肝腎功能正常。排除標準：生殖泌尿系存在傳染性疾病；伴有軀體或精神方面疾患；存在生殖器畸形、輸卵管等不孕因素；對本研究所用藥物過敏或存在過敏史；治療依從性差。

1.3 方法 治療前，當患者出現激素異常時口服醋酸環丙孕酮（上海創諾制藥有限公司，生產批號：150612、180712、190623，規格：10 mg）治療，每次10 mg，每天1次。

1.3.1 對照組 對照組給予來曲唑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：151025、180519、190911，規格：2.5 mg）治療，于患者月經第3天開始口服，每次5 mg，每天1次，治療21 d。

1.3.2 觀察組 觀察組給予來曲唑+二甲雙胍治療，來曲唑用法同對照組。二甲雙胍（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：150713、180321、190627，規格：15 mg/500 mg），于患者月經當天開始使用，初始劑量每天500 g，每天1次，晚飯后口服，后每周增加500 mg，最大劑量每天不能超過2 000 mg，治療21 d。兩組均治療2個月經周期。

1.4 觀察指標 分別于治療前和治療2 個月經周期后，在早晨患者未進食時抽取靜脈血，離心后，取血清待檢。①性激素水平：利用化學發光法測定卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）水平。②排卵妊娠情況：治療期間，利用B超對排卵情況進行監測，且排卵后14 d 檢測血液，判斷宮內妊娠是否成功。比較兩組排卵、妊娠情況[妊娠、排卵、周期取消及卵巢過度刺激綜合征（OHSS）]。③胰島素抵抗：利用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測瘦素（LEP）、脂聯素（APN）水平，利用化學發光法檢測空腹胰島素（FINS）水平，利用血糖儀檢測空腹血糖（FPG）水平。④不良反應發生率：治療期間，記錄兩組出現胃腸不適、轉氨酶升高、頭痛情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料均進行正態分布檢驗，符合正態分布者以“”表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組 FSH、E2、LH 水平比較 治療前，兩組FSH、E2、LH 水平比較差異無統計學意義；治療2 個月經周期后，兩組FSH、E2、LH 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組FSH、E2、LH水平比較（）Table 1 Comparison of FSH,E2 and LH levels between the two groups()

表1 兩組FSH、E2、LH水平比較（）Table 1 Comparison of FSH,E2 and LH levels between the two groups()

注：FSH，卵泡刺激素；E2，雌二醇；LH，黃體生成素。與本組治療前比較，aP＜0.05

LH（U/L）16.34±3.86 16.89±3.56 0.574 0.568 9.23±2.53a 6.57±1.87a 4.631 0.000時間治療前E2治療2個月經周期后組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值FSH（U/L）5.82±1.30 5.86±1.21 0.123 0.902 4.12±0.98a 2.94±0.78a 5.160 0.000（pmol/L）123.23±10.43 123.86±11.06 0.227 0.821 118.23±9.56a 112.31±9.15a 2.450 0.017

2.2 兩組排卵妊娠情況比較 觀察組排卵率和妊娠率均高于對照組，OHSS發生率和周期取消率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組排卵妊娠情況比較[n（%）]Table 2 Comparison of ovulation and pregnancy between the two groups[n(%)]

2.3 兩組LEP、APN、FINS、FPG 水平比較 治療前，兩組LEP、APN、FINS、FPG 水平比較差異無統計學意義；治療后，兩組LEP、FINS、FPG 水平均低于治療前，APN 高于治療前，且觀察組LEP、FINS、FPG 水平低于對照組，APN 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組LEP、APN、FINS、FPG水平比較（）Table 3 Comparison of LEP,APN,FINS and FPG levels between the two groups()

表3 兩組LEP、APN、FINS、FPG水平比較（）Table 3 Comparison of LEP,APN,FINS and FPG levels between the two groups()

注：LEP，瘦素；APN，脂聯素；FINS，空腹胰島素；FPG，空腹血糖。與本組治療前比較，aP＜0.05

FPG LEPAPNFINS（mmol/L）5.89±0.62 5.83±0.59 0.384 0.702 5.37±0.41a 5.02±0.26a 3.949 0.000時間治療前治療后組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值（U/ml）10.12±0.65 10.22±0.86 0.508 0.613 8.76±0.57a 6.35±0.64a 15.402 0.000（nmol/L）4.56±0.13 4.61±0.12 1.548 0.127 5.68±0.51a 8.73±0.26a 29.183 0.000（U/L）8.43±0.53 8.64±0.58 1.464 0.149 7.27±0.11a 5.34±0.25a 38.703 0.000

2.4 兩組不良反應發生率比較 對照組出現胃腸不適1例，轉氨酶升高1例，頭痛1例，不良反應發生率為10.00%（3/30）；觀察組出現胃腸不適1例，轉氨酶升高2例，頭痛2例，不良反應發生率為16.67%（5/30）；組間比較差異無統計學意義（χ2=0.144，P=0.704）。

3 討論

PCOS 在育齡期女性中具有較高發病率，當患者體內出現高雄激素時，易引起卵泡難發育、難成熟情況，會在一定程度上鎖閉患者卵泡，從而導致多囊性卵巢情況的發生，嚴重時會導致子宮內膜癌、心血管疾病、糖尿病等，危害患者身心健康[6-7]。同時，臨床顯示，卵泡的正常發育容易受到胰島素抵抗的影響，該抵抗會推動卵泡顆粒細胞向分化狀態轉變，阻礙顆粒細胞生殖，限制正常排卵，故對PCOS 不孕患者進行治療，需改善患者體內胰島素抵抗，以促進卵巢正常排卵[8]。近年來，臨床常用克羅米芬對該病進行治療，效果較好，但對于肥胖、耐克羅米芬的PCOS 患者效果不佳，故探尋更佳的治療措施尤為重要。

FSH 是從垂體前葉嗜堿性細胞中分泌出來的一種激素，對卵泡成熟起到促進作用，且人卵泡刺激素可推動卵泡顆粒層細胞增殖，生長及分化，可推動卵巢增長[9]。而LH可對成熟卵胞起作用，促進排卵并加快黃體形成，且可加快黃體、間質細胞等生成動情素的速度[10]。本研究結果表明，治療2 個月經周期后，觀察組FSH、E2、LH 水平均低于對照組；觀察組排卵率和妊娠率均高于對照組，OHSS發生率和周期取消率均低于對照組（P＜0.05），說明二甲雙胍聯合來曲唑能改善耐克羅米芬PCOS不孕癥患者性激素水平、排卵妊娠情況。分析原因為，來曲唑通過與雌激素競爭受體，對雌激素負反饋作用具有抑制效果，可阻礙FSH和LH釋放，進而能有效改善性激素水平[11]。同時，來曲唑通過阻礙芳香化酶合成，對雄激素轉化成雌激素起到限制效果，可降低中樞雌激素水平，且減輕下丘腦/垂體的負反饋抑制，促進促性腺激素分泌和優勢卵泡的形成，加快排卵速度，且對卵泡生長發育起到促進作用，提高妊娠率。但長期使用該藥物，患者易發生胃腸不適、頭痛等不良反應。而二甲雙胍可促進肌肉等外組織對葡萄糖的攝取和利用，可改善糖代謝，減少雄激素合成，且該藥可促進內分泌調節軸功能恢復正常，減少卵巢排卵因素，從而進一步改善患者性激素水平及排卵妊娠情況。同時，二甲雙胍是B 類藥，在餐后服用對胃腸等刺激較少，且安全性較高。

APN 屬于一種含胰島素增敏效果的脂肪細胞因子，對抗動脈粥樣硬化、抗炎作用效果較好，通過與受體相互作用，可激活活化蛋白激酶（AMPK）活性，提高葡萄糖利用率，并提升胰島素敏感性。本研究結果表明，治療2 個月經周期后，觀察組LEP、FINS、FPG 水平均低于對照組，APN 水平高于對照組（P＜0.05），說明二甲雙胍聯合來曲唑能改善耐克羅米芬PCOS 不孕癥患者胰島素抵抗。分析原因為，二甲雙胍對機體生成肝糖原具有阻礙作用，可阻礙胰島素分泌，使血液中胰島素水平得到改善，且該藥對腸道吸收葡萄糖起到抑制作用，對糖發生無氧分解具有促進作用，改善葡萄糖生物利用效果，降低LEP 濃度，進而減少LEP 對肝葡萄糖氧化的抑制作用，從而改善患者胰島素抵抗。

綜上所述，二甲雙胍聯合來曲唑能改善耐克羅米芬PCOS不孕癥患者性激素水平、排卵妊娠情況和胰島素抵抗，且具有一定安全性，值得臨床推廣使用。