胃癌患者血清鐵調素和促紅細胞生成素表達特點及其與貧血的關系分析

單湉湉，程 珍，嚴 敏，潘湘濤

蘇州大學附屬太倉醫院血液科，江蘇蘇州 215400

胃癌是全球癌癥死亡的第四大主要原因[1]，而作為腫瘤患者獨立預后因素的貧血是惡性腫瘤較為常見的伴隨疾病之一，可以發生在疾病發生、發展的任何階段[2]。導致腫瘤性貧血的因素較多，包括患者相關的自身因素，如年齡、性別、臨床分期及營養狀況等，治療相關的外在因素，如外科手術、放化療的影響等，腫瘤相關的因素，如失血、溶血、腫瘤浸潤骨髓破壞及慢性病貧血等[3]。從病理生理學角度看，腫瘤患者發生貧血的一大重要原因是免疫和炎癥系統的激活，影響了細胞因子的水平，從而導致紅細胞生成相對不足，可歸納為3種不同的作用機制：鐵利用受損、紅系祖細胞分化抑制及促紅細胞生成素(EPO)生成不足[4]。

鐵調素(Hepcidin)作為機體內鐵的負性調節因子，可以抑制小腸鐵吸收，抑制巨噬細胞鐵釋放，導致鐵的失利用[3]。造血原料[包括鐵、葉酸及維生素B12(Vit B12)等]是紅細胞生成的重要基礎，其缺乏是導致貧血的重要因素。EPO是刺激紅細胞生成的首要因子，其產生主要受單一負反饋機制控制，與血氧含量呈負相關關系。本研究測定了146例胃癌患者的鐵蛋白(SF)、葉酸和Vit B12水平，同時檢測了其中70例胃癌患者的Hepcidin和EPO水平，以分析其與胃癌患者貧血之間的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年12月在該院住院的胃癌患者146例，均經手術后病理檢查確診，其中男99例、女47例，年齡27～87歲。146例胃癌患者入院時均進行了血常規、SF、葉酸及Vit B12水平檢測。參考中華醫學會血液學分會確定的診斷標準，以男性血紅蛋白(Hb)<120.00 g/L和女性Hb<110.00 g/L為貧血的診斷標準，將146例胃癌患者分為貧血組(86例)和無貧血組(60例)，對其中70例患者[貧血1組(30例)和無貧血1組(40例)]同時檢測血清Hepcidin和EPO，比較貧血1組、無貧血1組患者SF、葉酸、Vit B12、Hepcidin、EPO水平，并分析其與胃癌患者貧血之間的關系。

1.2方法 采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清Hepcidin和EPO，試劑由上海生科技術有限公司提供。采用化學發光法檢測SF、葉酸和Vit B12水平(SF參考范圍為22.0～322.0 ng/mL，葉酸參考范圍為12.19～44.72 nmol/L，Vit B12參考范圍為156.0～672.0 pmol/L)，檢測儀器為西門子全自動生化分析儀。采用常規方法測定血常規指標，檢測儀器為日本Sysmex XE-5000。

2 結 果

2.1146例胃癌患者SF、葉酸、Vit B12水平 146例胃癌患者SF水平為(197.49±66.54)ng/mL，與SF參考范圍比較，降低26例，正常98例，升高22例；葉酸水平為(21.00±9.36)nmol/L，與葉酸參考范圍比較，降低36例，正常104例，升高6例；Vit B12水平為(545.94±119.87)pmol/L，與Vit B12參考范圍比較，降低6例，正常106例，升高34例。

2.2貧血組、無貧血組患者一般情況比較 貧血組、無貧血組患者性別構成比較，差異無統計學意義(P>0.05)，貧血組、無貧血組年齡、臨床分期和消化道出血情況比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 貧血組、無貧血組患者一般情況比較(n)

2.370例胃癌患者造血功能相關指標水平比較 貧血1組的葉酸水平明顯低于無貧血1組，而Hepcidin、EPO、Vit B12水平均明顯高于無貧血1組，差異均有統計學意義(P<0.05)；但貧血1組、無貧血1組SF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 70例胃癌患者造血功能相關指標水平比較

2.4胃癌患者Hb、EPO、Hepcidin水平的關系 Pearson相關分析結果顯示，Hb水平與Hepcidin水平呈負相關(r=-0.299，P<0.05)，Hb水平與EPO水平呈負相關(r=-0.237，P<0.05)，但EPO水平與Hepcidin水平無相關性(r=-0.014，P>0.05)。

3 討 論

有研究顯示，胃癌患者貧血的發病率較高[5]。近年來，腫瘤驅動的炎性反應在腫瘤貧血中的作用受到越來越多的重視[6-8]。炎癥細胞釋放的大量細胞因子，可促進Hepcidin分泌增加，從而導致腫瘤患者發生貧血。Hepcidin是鐵代謝的核心，腫瘤相關炎癥狀態、細胞因子釋放等許多因素均會增加Hepcidin的表達，導致鐵在細胞內的滯留。本研究結果顯示，貧血1組血清Hepcidin水平明顯高于無貧血1組，并且Hepcidin水平與Hb水平呈負相關關系，提示Hepcidin過表達能夠導致胃癌患者貧血的發生，這與本課題組既往的研究結果一致[8]。

胃癌患者造血原料(主要為鐵、葉酸及Vit B12)的缺乏也與貧血密切相關。鐵是Hb的主要成分，SF是體內鐵儲存的可靠指標，能反映體內鐵水平的高低。葉酸與Vit B12主要在DNA甲基化過程中起著傳遞一碳單位的作用[8]，是紅細胞發育成熟過程中不可缺少的物質，低葉酸或低Vit B12水平均會導致DNA甲基化異常，促進腫瘤的發生[9]。多項研究表明，腫瘤患者存在相當比例的造血原料缺乏[10-12]。胃癌患者發生葉酸等造血原料缺乏的原因可能為：(1)吸收減少。外科的胃大部手術，切除了造血原料吸收部位，影響了鐵、葉酸和Vit B12的吸收；胃大部切除術后胃壁細胞分泌的內因子減少也會降低Vit B12的吸收。(2)合成減少。由于腫瘤細胞增殖分化迅速，正常組織細胞相對減少，細胞不能發揮正常的生理合成作用。(3)攝入不足、消耗增多。腫瘤患者整體代謝功能異常，消化系統器官受損時，手術、化療和放療等治療手段可明顯影響患者的食欲[13]。可見，對于胃癌患者適當補充造血原料、加強營養治療，可以有效預防或減少貧血的發生，對改善患者的生存質量和預后有重要意義[14-15]。本研究還發現，年齡、臨床分期和消化道出血也是胃癌患者發生貧血的原因之一，但與性別關系不大，這與周坤等[13]的報道也基本一致。

本研究結果發現，胃癌患者也存在SF、葉酸和Vit B12水平升高的現象，尤其是貧血1組患者Vit B12水平明顯高于無貧血1組(P<0.05)，這與ZULFIQAR等[16]、ARENDT等[17]及ANDRS等[18]的研究結果一致，并且他們在研究中探討了Vit B12過多癥與胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌等實體腫瘤的關系，結果表明患者血清Vit B12升高系腫瘤過度合成的結果或繼發于響應白細胞增多癥，如果發生在肝癌患者中，則與肝細胞對Vit B12復合物的清除率降低有關。

SUEGA等[19]及SENJO等[20]研究了高鐵蛋白血癥發生的原因，認為SF升高的原因如下：(1)腫瘤患者處于慢性炎癥狀態，白細胞介素-6及C反應蛋白等炎癥因子水平升高，刺激Hepcidin高表達，慢性疾病患者貧血時，機體正常細胞處于低增殖狀態，這些因素導致機體對鐵的失利用，從而引起SF水平的相對升高；(2)許多惡性腫瘤細胞包括肝癌、肺癌、胰腺癌、白血病細胞等也可以合成和分泌SF，導致SF合成或釋放增加；(3)一些不恰當的鐵劑治療、過多的輸血及溶血等因素也會導致鐵貯存增加，SF水平相對升高[19]。

本研究結果發現，貧血1組患者EPO水平明顯高于無貧血1組，并且Hb水平與EPO水平呈負相關，這與KALYANI等[21]的研究結果相符。本研究結果還發現，Hepcidin與EPO并無相關性，提示Hepcidin并不是通過EPO介導途徑引起胃癌患者貧血。從現有的資料來看，更有可能是Hb的下降導致機體缺氧并通過體內的負反饋作用機制導致EPO水平增加，EPO升高是貧血發生后的一種代償表現，從而促進造血，糾正或改善貧血。

總之，胃癌患者發生貧血的原因是多方面的。Hepcidin的高表達是引起貧血的重要原因，EPO升高可能是機體的一種代償反應，同時胃癌患者還存在SF、Vit B12等造血原料代謝的異常，一方面SF等的缺乏也可以引起貧血，另一方面SF異常升高也與腫瘤的異常代謝有關。此外，貧血的發生還與年齡、臨床分期和消化道出血有關。但由于本研究的樣本量尚不多、入選患者的標準也不完全一致，因此貧血與胃癌發生、發展的關系還不十分明確，需要更深一步的研究。