胃癌患者血清鐵調(diào)素和促紅細(xì)胞生成素表達(dá)特點(diǎn)及其與貧血的關(guān)系分析

單湉湉，程 珍，嚴(yán) 敏，潘湘濤

蘇州大學(xué)附屬太倉(cāng)醫(yī)院血液科，江蘇蘇州 215400

胃癌是全球癌癥死亡的第四大主要原因[1]，而作為腫瘤患者獨(dú)立預(yù)后因素的貧血是惡性腫瘤較為常見(jiàn)的伴隨疾病之一，可以發(fā)生在疾病發(fā)生、發(fā)展的任何階段[2]。導(dǎo)致腫瘤性貧血的因素較多，包括患者相關(guān)的自身因素，如年齡、性別、臨床分期及營(yíng)養(yǎng)狀況等，治療相關(guān)的外在因素，如外科手術(shù)、放化療的影響等，腫瘤相關(guān)的因素，如失血、溶血、腫瘤浸潤(rùn)骨髓破壞及慢性病貧血等[3]。從病理生理學(xué)角度看，腫瘤患者發(fā)生貧血的一大重要原因是免疫和炎癥系統(tǒng)的激活，影響了細(xì)胞因子的水平，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞生成相對(duì)不足，可歸納為3種不同的作用機(jī)制：鐵利用受損、紅系祖細(xì)胞分化抑制及促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成不足[4]。

鐵調(diào)素(Hepcidin)作為機(jī)體內(nèi)鐵的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可以抑制小腸鐵吸收，抑制巨噬細(xì)胞鐵釋放，導(dǎo)致鐵的失利用[3]。造血原料[包括鐵、葉酸及維生素B12(Vit B12)等]是紅細(xì)胞生成的重要基礎(chǔ)，其缺乏是導(dǎo)致貧血的重要因素。EPO是刺激紅細(xì)胞生成的首要因子，其產(chǎn)生主要受單一負(fù)反饋機(jī)制控制，與血氧含量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。本研究測(cè)定了146例胃癌患者的鐵蛋白(SF)、葉酸和Vit B12水平，同時(shí)檢測(cè)了其中70例胃癌患者的Hepcidin和EPO水平，以分析其與胃癌患者貧血之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年12月在該院住院的胃癌患者146例，均經(jīng)手術(shù)后病理檢查確診，其中男99例、女47例，年齡27～87歲。146例胃癌患者入院時(shí)均進(jìn)行了血常規(guī)、SF、葉酸及Vit B12水平檢測(cè)。參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以男性血紅蛋白(Hb)<120.00 g/L和女性Hb<110.00 g/L為貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將146例胃癌患者分為貧血組(86例)和無(wú)貧血組(60例)，對(duì)其中70例患者[貧血1組(30例)和無(wú)貧血1組(40例)]同時(shí)檢測(cè)血清Hepcidin和EPO，比較貧血1組、無(wú)貧血1組患者SF、葉酸、Vit B12、Hepcidin、EPO水平，并分析其與胃癌患者貧血之間的關(guān)系。

1.2方法 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清Hepcidin和EPO，試劑由上海生科技術(shù)有限公司提供。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)SF、葉酸和Vit B12水平(SF參考范圍為22.0～322.0 ng/mL，葉酸參考范圍為12.19～44.72 nmol/L，Vit B12參考范圍為156.0～672.0 pmol/L)，檢測(cè)儀器為西門(mén)子全自動(dòng)生化分析儀。采用常規(guī)方法測(cè)定血常規(guī)指標(biāo)，檢測(cè)儀器為日本Sysmex XE-5000。

2 結(jié) 果

2.1146例胃癌患者SF、葉酸、Vit B12水平 146例胃癌患者SF水平為(197.49±66.54)ng/mL，與SF參考范圍比較，降低26例，正常98例，升高22例；葉酸水平為(21.00±9.36)nmol/L，與葉酸參考范圍比較，降低36例，正常104例，升高6例；Vit B12水平為(545.94±119.87)pmol/L，與Vit B12參考范圍比較，降低6例，正常106例，升高34例。

2.2貧血組、無(wú)貧血組患者一般情況比較 貧血組、無(wú)貧血組患者性別構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，貧血組、無(wú)貧血組年齡、臨床分期和消化道出血情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 貧血組、無(wú)貧血組患者一般情況比較(n)

2.370例胃癌患者造血功能相關(guān)指標(biāo)水平比較 貧血1組的葉酸水平明顯低于無(wú)貧血1組，而Hepcidin、EPO、Vit B12水平均明顯高于無(wú)貧血1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但貧血1組、無(wú)貧血1組SF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 70例胃癌患者造血功能相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.4胃癌患者Hb、EPO、Hepcidin水平的關(guān)系 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，Hb水平與Hepcidin水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.299，P<0.05)，Hb水平與EPO水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.237，P<0.05)，但EPO水平與Hepcidin水平無(wú)相關(guān)性(r=-0.014，P>0.05)。

3 討 論

有研究顯示，胃癌患者貧血的發(fā)病率較高[5]。近年來(lái)，腫瘤驅(qū)動(dòng)的炎性反應(yīng)在腫瘤貧血中的作用受到越來(lái)越多的重視[6-8]。炎癥細(xì)胞釋放的大量細(xì)胞因子，可促進(jìn)Hepcidin分泌增加，從而導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生貧血。Hepcidin是鐵代謝的核心，腫瘤相關(guān)炎癥狀態(tài)、細(xì)胞因子釋放等許多因素均會(huì)增加Hepcidin的表達(dá)，導(dǎo)致鐵在細(xì)胞內(nèi)的滯留。本研究結(jié)果顯示，貧血1組血清Hepcidin水平明顯高于無(wú)貧血1組，并且Hepcidin水平與Hb水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示Hepcidin過(guò)表達(dá)能夠?qū)е挛赴┗颊哓氀陌l(fā)生，這與本課題組既往的研究結(jié)果一致[8]。

胃癌患者造血原料(主要為鐵、葉酸及Vit B12)的缺乏也與貧血密切相關(guān)。鐵是Hb的主要成分，SF是體內(nèi)鐵儲(chǔ)存的可靠指標(biāo)，能反映體內(nèi)鐵水平的高低。葉酸與Vit B12主要在DNA甲基化過(guò)程中起著傳遞一碳單位的作用[8]，是紅細(xì)胞發(fā)育成熟過(guò)程中不可缺少的物質(zhì)，低葉酸或低Vit B12水平均會(huì)導(dǎo)致DNA甲基化異常，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[9]。多項(xiàng)研究表明，腫瘤患者存在相當(dāng)比例的造血原料缺乏[10-12]。胃癌患者發(fā)生葉酸等造血原料缺乏的原因可能為：(1)吸收減少。外科的胃大部手術(shù)，切除了造血原料吸收部位，影響了鐵、葉酸和Vit B12的吸收；胃大部切除術(shù)后胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子減少也會(huì)降低Vit B12的吸收。(2)合成減少。由于腫瘤細(xì)胞增殖分化迅速，正常組織細(xì)胞相對(duì)減少，細(xì)胞不能發(fā)揮正常的生理合成作用。(3)攝入不足、消耗增多。腫瘤患者整體代謝功能異常，消化系統(tǒng)器官受損時(shí)，手術(shù)、化療和放療等治療手段可明顯影響患者的食欲[13]。可見(jiàn)，對(duì)于胃癌患者適當(dāng)補(bǔ)充造血原料、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)治療，可以有效預(yù)防或減少貧血的發(fā)生，對(duì)改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后有重要意義[14-15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡、臨床分期和消化道出血也是胃癌患者發(fā)生貧血的原因之一，但與性別關(guān)系不大，這與周坤等[13]的報(bào)道也基本一致。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胃癌患者也存在SF、葉酸和Vit B12水平升高的現(xiàn)象，尤其是貧血1組患者Vit B12水平明顯高于無(wú)貧血1組(P<0.05)，這與ZULFIQAR等[16]、ARENDT等[17]及ANDRS等[18]的研究結(jié)果一致，并且他們?cè)谘芯恐刑接懥薞it B12過(guò)多癥與胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌等實(shí)體腫瘤的關(guān)系，結(jié)果表明患者血清Vit B12升高系腫瘤過(guò)度合成的結(jié)果或繼發(fā)于響應(yīng)白細(xì)胞增多癥，如果發(fā)生在肝癌患者中，則與肝細(xì)胞對(duì)Vit B12復(fù)合物的清除率降低有關(guān)。

SUEGA等[19]及SENJO等[20]研究了高鐵蛋白血癥發(fā)生的原因，認(rèn)為SF升高的原因如下：(1)腫瘤患者處于慢性炎癥狀態(tài)，白細(xì)胞介素-6及C反應(yīng)蛋白等炎癥因子水平升高，刺激Hepcidin高表達(dá)，慢性疾病患者貧血時(shí)，機(jī)體正常細(xì)胞處于低增殖狀態(tài)，這些因素導(dǎo)致機(jī)體對(duì)鐵的失利用，從而引起SF水平的相對(duì)升高；(2)許多惡性腫瘤細(xì)胞包括肝癌、肺癌、胰腺癌、白血病細(xì)胞等也可以合成和分泌SF，導(dǎo)致SF合成或釋放增加；(3)一些不恰當(dāng)?shù)蔫F劑治療、過(guò)多的輸血及溶血等因素也會(huì)導(dǎo)致鐵貯存增加，SF水平相對(duì)升高[19]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貧血1組患者EPO水平明顯高于無(wú)貧血1組，并且Hb水平與EPO水平呈負(fù)相關(guān)，這與KALYANI等[21]的研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，Hepcidin與EPO并無(wú)相關(guān)性，提示Hepcidin并不是通過(guò)EPO介導(dǎo)途徑引起胃癌患者貧血。從現(xiàn)有的資料來(lái)看，更有可能是Hb的下降導(dǎo)致機(jī)體缺氧并通過(guò)體內(nèi)的負(fù)反饋?zhàn)饔脵C(jī)制導(dǎo)致EPO水平增加，EPO升高是貧血發(fā)生后的一種代償表現(xiàn)，從而促進(jìn)造血，糾正或改善貧血。

總之，胃癌患者發(fā)生貧血的原因是多方面的。Hepcidin的高表達(dá)是引起貧血的重要原因，EPO升高可能是機(jī)體的一種代償反應(yīng)，同時(shí)胃癌患者還存在SF、Vit B12等造血原料代謝的異常，一方面SF等的缺乏也可以引起貧血，另一方面SF異常升高也與腫瘤的異常代謝有關(guān)。此外，貧血的發(fā)生還與年齡、臨床分期和消化道出血有關(guān)。但由于本研究的樣本量尚不多、入選患者的標(biāo)準(zhǔn)也不完全一致，因此貧血與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系還不十分明確，需要更深一步的研究。