甘油果糖與奧拉西坦聯合治療對糖尿病并發腦出血后腦水腫患者神經功能恢復和不良反應的影響

吳松 陳小鑫 錢水清 李強

腦出血（ICH）是一種常見的急性腦血管病，也是臨床危急重癥之一，是指腦實質出血，好發于50歲以上老年人，患病率為12/10萬人～15/10萬人。病因以高血壓合并細、小動脈硬化為主，近年來研究表明，糖尿病進展到一定程度，也可發生腦出血[1-2]。ICH后易發生水腫，48 h左右達到峰值，若不及時干預，顱內壓持續增加，會有早期代償性損失，如脈搏、呼吸減緩發展至腦疝、意識障礙者，對神經功能造成不可逆的傷害，加重了腦出血患者的致殘率、死亡率。甘露醇可快速脫水達到降顱壓的作用，但不足的是其副作用較多，如造成水和電解質紊亂、過量使用造成心力衰竭等，加之糖尿病患者多合并腎功能障礙，因此，安全可靠的降顱壓是糖尿病并發腦出血后腦水腫患者與臨床醫生共同追求的目標。甘油果糖降顱壓在臨床已得到證實，且不良反應少。為促進患者神經功能的恢復，本研究選取2018年1月-2020年12月龍巖市第二醫院就診的60例糖尿病并發腦出血后腦水腫患者，探討其經甘油果糖聯合奧拉西坦治療后的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2020年12月龍巖市第二醫院接受治療的60例糖尿病并發腦出血后腦水腫患者。納入標準：（1）均為2型糖尿病導致的腦出血后腦水腫；（2）影像學CT與MRI共同診斷為腦出血；（3）首次腦出血，且出血量在30 ml以內；（4）接受治療時發病不超過 24 h；（5）發病后意識正常。排除標準：（1）對甘油果糖、奧拉西坦過敏或有禁忌證；（2）肝腎功能有嚴重障礙；（3）合并惡性腫瘤；（4）處于妊娠期；（5）處于哺乳期；（6）合并器官衰竭。按照隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組30例。對照組年齡46～73歲，平均（60.21±2.89）歲；男16例，女14例；基底節區、腦葉、小腦出血各13、8、9例；合并高血壓6例；發病到接受治療時間8～19 h，平均（14.12±4.39）h；糖尿病病程2～6年，平均（3.75±1.08）年。觀察組年齡48～72歲，平均（59.36±2.53）歲；男15例，女15例；基底節區、腦葉、小腦出血各14、7、9例；合并高血壓7例；發病到接受治療時間9～20 h，平均（15.05±4.13）h；糖尿病病程2～7年，平均（3.65±1.03）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經倫理委員會批準，經患者與家屬知情同意。

1.2 方法

患者入院后，協助患者取臥位，保持病房安靜，密切監測生命體征，給予呼吸支持確保呼吸暢通，給予液體支持確保患者體內有充足的水分、電解質預防脫水，給予降血壓、血脂治療確保病情穩定，微量泵注入胰島素（生產廠家：徐州萬邦金橋制藥有限公司，國藥準字H32024567，規格：3 ml∶300 IU），先與 0.9% 氯化鈉注射溶液按 50 U∶50 ml混合后，以初始速度2 ml/h靜脈泵入，并每小時使用便攜式血糖儀監測1次血糖，使血糖維持在 8.3～10.0 mmol/L，當血糖在 8.3 mmol/L 以下時，將速度減至1 ml/h或停用微量泵，共治療10 d。

對照組給予靜脈滴注甘油果糖氯化鈉注射液（生產廠家：南光化學制藥股份有限公司，注冊證號 HC20140027，規格：500 ml），250 ml/次，滴注后間隔12 h再進行，2次/d，連續治療10 d。觀察組聯合奧拉西坦注射液治療（生產廠家：哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20060070，規格：5 ml∶1 g），給藥途徑：靜脈滴注，使用前先與 5%葡萄糖注射液250 ml混合搖勻，1次/d，連續治療10 d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組治療前后血糖水平，抽取兩組患者空腹肘靜脈血檢查空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。（2）比較兩組治療前后腦血腫和腦水腫體積。腦部CT檢查腦血腫與腦水腫部位，并通過多田法計算。V（出血量）=a×b×c×1/2；a：最大血腫面積層面血腫的最長徑，b：最大血腫面積層面上與最長徑垂直的最長徑，c：CT片中出現出血的層面數。（3）比較兩組治療前后神經功能，通過斯堪的那維亞卒中量表（Scandinavian stroke scale，SSS）評估神經功能恢復情況，該量表包括意識、定向、語言、眼球運動等9個項目，最高分為58分，得分越高，說明患者的神經功能越好[3]。（4）比較兩組不良反應發生情況，包括頭痛、惡心/嘔吐、腎功能異常及電解質紊亂。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖水平比較

治療前和治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.2 兩組治療前后腦水腫、腦血腫體積比較

治療前，兩組腦水腫、腦血腫體積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組腦水腫、腦血腫體積均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腦水腫、腦血腫體積比較[ml，（±s）]

表2 兩組治療前后腦水腫、腦血腫體積比較[ml，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

?

2.3 兩組治療前后SSS評分比較

治療前，兩組SSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組SSS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后SSS評分比較[分，（±s）]

表3 兩組治療前后SSS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療后 上升分值對照組（n=30） 25.38±5.21 45.32±2.17* 19.94±3.69觀察組（n=30） 24.35±4.76 52.14±2.08* 27.79±3.42 t值 0.813 12.427 8.546 P 值 0.420 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

糖尿病是臨床中常見的、多發的慢性心腦血管疾病，且呈逐年增加的趨勢，發病年齡也呈年輕化趨勢，這與人們運動量少、肥胖有較大關系[4-5]。目前，我國糖尿病患病率達到11.2%，根據臨床分型，以2型糖尿病為主，達到95%左右。

持續的高血糖對腎臟、心腦血管均造成嚴重影響，也是感染發生的主要因素，還會造成乳酸性酸中毒。而反常性腦部酸中毒、酮癥酸中毒均會引起腦出血后腦水腫，危害患者生命安全。因此其基礎治療應是控制血糖水平，在保持血糖水平平穩的基礎上，根據并發癥給予對癥治療。常用口服降糖藥治療糖尿病并發腦出血后腦水腫效果不顯著，首要治療方式是外源性補充胰島素，胰島素可達到降血糖水平和逆轉酮癥的目的。但外源性胰島素過快糾正高血糖也可發生腦出血后腦水腫。微量泵給予方式是糖尿病并發腦出血患者外源性胰島素首選方式，較常規輸注而言，輸注速度可調，劑量準確、更均勻，效果更好，不良反應更少。本次研究中糖尿病并發腦出血患者以微量泵形式注入外源性胰島素后，兩組治療后較治療前血糖水平降低明顯（P＜0.05）。

腦出血后一般3～6 h就會出現腦水腫，持續時間短則3 d，多則3周，平均為5 d。有研究證實，顱高壓增加炎性細胞因子的含量，加重腦水腫，加之凝血酶等進一步促進腦水腫的發展，造成不可逆的傷害[6]。腦出血致死率極高，在35%～50%。因此，出現腦水腫應盡早降顱內壓，盡量在發病內24 h，避免顱高壓持續增加，致病情惡化，進展為腦疝，影響預后。除降顱內壓外，根據病情給予手術治療，急性期降顱內壓是基礎。臨床常用的降顱內壓藥物有甘露醇、甘油果糖等。

甘露醇是腦水腫、燒傷引起的各種水腫常用脫水藥物，給藥方式為靜脈滴注，給藥后20 min可降低50%顱內壓，維持時間僅4～6 h。其脫水機制是將組織間液向血漿轉移，對輕重癥腦水腫患者脫水效果顯著。但研究發現，其不良反應較多，臨床以水電解質紊亂最為常見，另外還可出現惡心、頭痛、咽喉水腫、高血壓等諸多不良反應，長時間過量使用，還可對腎小管造成損害甚至血尿[7-8]。甘露醇作用于糖尿病并發腦出血后的腦水腫，加重了因糖尿病造成的腎功能損害、電解質平衡。

相較于甘露醇，甘油果糖更為安全，雖降壓速度、作用不及甘露醇，但持續時間長于甘露醇，達到8～12 h，而且不良反應甚少，偶見瘙癢、頭痛等，對腎功能損傷微乎其微，輕型腦水腫患者接受甘油果糖治療后顱內壓降低顯著[9-10]。甘油果糖是由甘油、果糖、氯化鈉溶液制成的復方高滲透性脫水制劑，其作用機制是通過靜脈滴注增加血漿的滲透壓，使組織內的水分在血管內循環，在降低顱內壓時，血液也得到稀釋，增加腦血流量，以促進腦代謝。張秀芬[11]對46例患者分別給予甘油果糖和甘露醇降顱內壓，結果甘油果糖組顱內壓降幅[（10.5±4.5）mmHg]明顯低于甘露醇組 [（13.2±4.7）mmHg]，起效時間 [（0.62±0.22）h]也顯著低于甘露醇組，但持續時間[（4.21±1.59）h]明顯長于甘露醇組[（3.98±1.36）h]，而且都達到了降顱內壓的作用，就安全性來講，甘油果糖組腎功能異常（6.5%）、電解質紊亂（6.5%）明顯低于甘露醇組的28.3%與23.9%。潘泰峰等[12]研究進行甘油果糖與甘露醇治療，證實甘油果糖與甘露醇均能達到降顱內壓的效果，但副作用甘油果糖更少。

為達到甘露醇快速降顱內壓的效果，又保證安全起見，臨床推薦聯合甘油果糖、吡拉西坦等使用。但對輕癥腦水腫患者，單獨使用即可達到降顱內壓的效果。在賈文志等[13]研究中表明腦出血后腦水腫對腦組織的壓迫影響正常腦組織的循環，出現缺血缺氧癥狀和凝血塊，凝血塊又加腦水腫的循環，致腦水腫與凝血塊惡性循環，如未干預，3～5 d內腦水腫體積則達到最大。由此可見，在治療糖尿病并發腦出血后腦水腫患者時，除降顱內壓，還應促進腦組織代謝，以促進智力恢復。

奧拉西坦主要成分為奧拉西坦，為γ-氨基丁酸的環形衍生物，為促智藥，分為奧拉西坦膠囊與奧拉西坦注射液。奧拉西坦與谷氨酸受體親和力強，可明顯改善腦細胞代謝，通過生成乙酰膽堿可保護中樞神經、修復受損的中樞神經、促成ATP合成，更為重要的是減輕腦水腫。奧拉西坦注射液對腦功能不全、腦梗死、記憶力障礙等患者的記憶力、定向力及注意力均有改善，促進患者神經功能的恢復。馬婷婷等[14]研究中對45例腦出血患者給予奧拉西坦治療2個療程，有效率達到71.11%，炎性因子水平白細胞介素-8（IL-8）、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清C反應蛋白（hs-CRP）較治療前有顯著降低，治療第28天腦水腫、腦血腫體積較治療前有明顯縮小，而且不良反應少。苑建鑫等[15]研究中指出了TNF-α、神經生長因子（NCF）與糖尿病并發腦出血后腦水腫嚴重程度及預后的關系。在周輝杰等[16]研究中，將奧拉西坦作為腦出血的聯合用藥之一，在改善腦水腫、修復神經缺損上安全可靠。馬進海等[17]研究中，將奧拉西坦作為105例急性腦出血患者的聯合用藥，另一劑為銀杏提取物，表明奧拉西坦的不良反應更少，但均能減少腦水腫、腦血腫量，促進神經認知功能、缺損神經的恢復，而聯合用藥優于單一用藥。因此，聯合用藥對改善患者的臨床癥狀，提高預后效果更好，聯合用藥具有較高的臨床價值。

腦出血后的腦水腫患者常將奧拉西坦配伍脫水劑甘露醇使用，通過減少甘露醇的劑量以減少電解質紊亂的發生，減少對患者腎功能的傷害。另一方面，達到降低顱內壓，改善腦組織循環，減輕腦水腫母的。吳立華[18]研究中，對30例腦出血腦水腫患者聯合奧拉西坦聯合甘露醇治療，腦血腫、腦水腫的體積顯著低于單一的甘露醇，而且促進了受損腦組織的修復，提高了患者的日常生活能力。鑒于甘露醇的不良反應多，對于糖尿病并發腦出血后腦水腫患者多將甘油果糖替代甘露醇使用。在本次研究中，甘油果糖與奧拉西坦聯合使用后，結果顯示，治療前和治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組腦水腫、腦血腫體積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組腦水腫、腦血腫體積均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組SSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組SSS評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明聯合奧拉西坦用藥較單一的甘油果糖減少腦出血后腦水腫的水腫、血腫體積效果更好，促進患者神經功能恢復效果更好，不良反應并無較大差異。

綜上所述，腦出血后腦水腫患者病情危急重，盡量在24 h內給予搶救，以挽救患者生命，改善預后。甘油果糖聯合奧拉西坦可進一步減少腦血腫、腦水腫的占位，修復腦缺損，促進神經功能的恢復，提高患者生活質量。