同型半胱氨酸與妊娠期疾病的相關性研究進展

賀娟娟，劉阿慧，姜彥彪，沈豪飛，何佳靜，張學紅，3*

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院，蘭州 730000；3.甘肅省生殖醫學與胚胎重點實驗室，蘭州 730000)

同型半胱氨酸(Hcy)是必需氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸轉化過程中產生的一種含硫氨基酸。Hcy有4種代謝途徑，分別是再甲基化途徑、甲基化替代途徑、轉硫化途徑和直接釋放到細胞外液，并且需要維生素D、維生素B6、維生素B12及葉酸輔助代謝，若以上代謝路徑異常，將引起Hcy積累。與未孕女性相比，妊娠期婦女的Hcy值較低，具體正常值如下：孕16周前3.9～7.3 μmol/L，孕20～24周3.5～5.3 μmol/L，孕36周后3.3～7.5 μmol/L[1]。因此，孕期機體更易受到高水平Hcy的傷害。研究顯示，血清高Hcy與冠狀動脈功能障礙、動脈粥樣硬化改變和血栓栓塞等心血管疾病的發生密切相關[2]。近年來研究證明，Hcy可能通過氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡及血管損傷誘發復發性流產(PRL)、妊娠期高血壓病(HDCP)、妊娠期糖尿病(GDM)等多種妊娠期疾病[3]。本文將從上述幾個方面闡述Hcy對妊娠期疾病的具體致病機制，為后期的臨床研究和疾病的預防提供依據。

一、Hcy與妊娠期高血壓(HDCP)

HDCP是一組以水腫、高血壓和蛋白尿為主要臨床癥狀的疾病，通常發生于妊娠20周以后，嚴重影響妊娠期女性及胎兒的健康，在我國的患病率高達10%[4]。根據病情的嚴重程度，HDCP有妊娠期高血壓(GH)、子癇前期(PE)、子癇、慢性高血壓并發子癇前期及妊娠合并慢性高血壓等5種。其中PE的發病率為5%～8%，與胎兒生長受限、低出生體重及早產等有關[5]。HDCP的病因機制復雜，外周血高Hcy主要通過3種途徑參與HDCP的發生。

1.血管功能異常：Hcy可以降低血管內皮生長因子(VEGF)的產生，抑制血管新生[6]。Hcy還能通過甲基化或抑制抗氧化系統，促進細胞內鈣離子蓄積，對血管內皮細胞(VECs)產生毒性作用，促進VECs凋亡；同時在炎癥反應和氧化應激的作用下，刺激VECs產生縮血管物質內皮素(ET)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，抑制舒血管物質一氧化氮(NO)分泌，導致血管痙攣。此外，Hcy通過激活平滑肌細胞內鈣離子通路和促進平滑肌增殖及分化，導致平滑肌收縮和管壁增厚，升高血管收縮壓，降低舒張壓，造成高血壓狀態[7]。

2.腎功能損傷：生理情況下，Hcy相關酶類物質主要存在于腎臟，并經腎臟代謝。當腎功能受損時，酶類物質缺乏或活性降低，引起Hcy蓄積。高Hcy經由炎癥介質及氧化物，一方面損傷VECs和血管平滑肌，使血管痙攣，腎臟缺血；一方面通過免疫復合物沉積使血管通透性增加，出現蛋白尿等腎功能損傷癥狀，且蛋白尿與血壓水平有關[8-9]。

3.胎盤淺著床：由于外周血Hcy抑制血管新生、影響血管功能、抑制絨毛外滋養層細胞的侵襲，使子宮螺旋動脈的重塑受阻、胎盤著床較淺，導致在胚胎著床時由生理狀態的低阻力高血容量變為病理性的高阻力高血容量，出現PE癥狀[10]。

據報道，9～15 μmol/L水平的Hcy發生PE的風險會升高[8]。一項回顧性研究表明，與對照組(4 418例)相比，孕11～13周血清Hcy 濃度較高的女性發生嚴重PE的風險升高1.12倍；重度PE組(44例)的孕婦和胎兒血清Hcy水平顯著高于輕度PE組(103例)和對照組；表明高Hcy是妊娠前3個月發生重度PE的獨立危險因素[11]。Maged等[12]指出，妊娠前3月通過檢測Hcy聯合子宮動脈多普勒篩查對PE的預測具有較高價值，與單一指標相比，能顯著提高預測PE的敏感性。生理情況下，機體通過產生抗氧化物如谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD) 和過氧化氫酶(CAT)來控制或減少活性氧簇(ROS)的產生。一項橫斷面研究揭示，與對照組(100例)相比，GH(40例)和PE(60例)組外周血GSH、SOD和CAT顯著降低，Hcy和MDA顯著升高(P<0.05)；Hcy能抑制GSH和CTA的活性，升高丙二醛(MDA)的活性，且PE患者脂質過氧化的風險增加4.9倍[5]。Zhang等[13]發現，健康組外周血炎癥因子(Hcy、CRP、TNF-α和IL-6)水平明顯低于GH組；GH組顯著低于PE組，輕度PE組低于重度PE組(P<0.05)；NO隨HDCP的嚴重程度顯著降低(P<0.05)。由此可見，外周血Hcy是HDCP的獨立危險因素，可作為孕前篩查的一項關鍵指標。

二、Hcy與妊娠期糖尿病(GDM)

GDM是指妊娠期間首次診斷出糖耐量異常的疾病，發生率高達20%[14]。妊娠期女性因機體內分泌的改變，隨孕周增加胰島素的敏感性下降50%～60%，屬于正常的生理變化，多數孕婦能耐受。但在致病因素的誘導下，部分孕婦將出現GDM，引起羊水過多、胎兒窒息、巨大兒等不良結局；若致病因素持續存在，可在產后發展為2型糖尿病(T2DM)。因此，GDM的病因機制備受學者重視，其中Hcy作為一種促炎介質和氧化因子，可能主要通過3種途徑參與GDM的發生[15]。

1.胰島素抵抗(IR)：外周血高Hcy通過使脂肪組織發生內質網氧化應激，導致脂肪組織對胰島素的敏感性降低，誘發IR。其次，適量IL-6能抑制白介素-1β(IL-1β)對胰島β細胞的損傷作用，促進胰島素分泌；過量則破壞胰島β細胞的分泌功能。此外，TNF-α能促進IL-6和超敏C反應蛋白(Hs-CRP)的產生，影響胰島素信號通路，導致IR[16]。

2.免疫反應：當孕婦發生IR時，胰島β細胞需要分泌更多的胰島素，一方面需要在內質網(ER)形成胰島素原，產生的活性氧會造成內質網氧化應激；另一方面過度的代謝產物會涌入線粒體，發生線粒體氧化應激。氧化應激能增強炎癥因子及趨化因子如IL-1β、hs-CRP、IL-6和TNF-α及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)產生，激活c-Jun N末端激酶通路促進巨噬細胞浸潤，誘發IR并破壞胰島β細胞功能，導致GDM[17-18]。

3.循環障礙：Hcy通過炎癥與氧化應激，使脂質過氧化、血管痙攣、平滑肌增生、凝血/纖溶失衡，導致血管腔變小及微血栓形成，造成組織缺氧，加重GDM病變。另外，由于GDM患者的滲透性利尿，導致Hcy代謝相關物質過度排泄，造成Hcy蓄積，使Hcy與GDM形成惡性循環。

研究表明，血清Hcy水平與胰島β細胞功能參數呈負相關，與胰島素的分泌有著獨立關聯[19]。一項病例對照研究揭示，與健康對照組(60例)相比，非肥胖GDM組(60例)血清Hcy水平在妊娠期3個不同階段均顯著升高(P<0.05)，且孕中期(14～28周)血清高Hcy是GDM的獨立危險因素[17]。薈萃分析表明，與健康女性相比，GDM患者的外周血Hcy水平顯著升高(P=0.000 3)，尤其是平均年齡≥ 30歲和孕中期，與前者研究結果一致[20]。因此，Hcy也可以作為篩查及治療GDM的一項可靠指標。

三、Hcy與復發性流產(PRL)

PRL定義為妊娠28周前發生≥3次的自然流產。育齡期女性PRL的發生率為2%～5%，給患者及家庭帶來巨大的心理和精神創傷，也造成了經濟壓力[21]。PRL的病因有多種，包括遺傳、染色體異常、內分泌異常、免疫因素等。近年來，眾多學者研究發現，外周血高Hcy可能通過4個方面影響PRL發生發展[22-24]。

1.IR：Hcy及其誘導的TNF-α、IL-6等炎癥因子，可誘發IR和內分泌功能障礙。由IR誘發的高胰島素血癥通過降低胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGF-BP1)的表達，破壞血管的完整性，影響胚胎著床。胰島素經缺氧誘導因子1-α(HIF1α)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑促進蛻膜子宮內膜基質細胞中的蛻膜前動力蛋白-1(PROK1)表達，對子宮內膜基質細胞和滋養層的遷移產生抑制作用，使胚胎發育受阻，導致PRL[25]。

2.胎盤功能障礙：Hcy能誘導CD11B/CD18(CR3)的表達，CR3能介導中性粒細胞黏附于內皮細胞，造成胎盤VECs損傷。Hcy可以經氧化應激激活基質金屬蛋白酶，使膠原蛋白積累，導致血管纖維化；同時可經氧化應激刺激血管內皮，減少NO的產生，促進ET和AngⅡ的分泌，影響VECs的舒縮功能，使蛻膜及絨毛膜營養缺失，胎盤功能降低。此外，Hcy還能刺激子宮平滑肌收縮，降低胚胎血供及胚胎植入率，導致PRL[3]。

3.凝血異常：凝血酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)是一種內源性纖維蛋白溶解抑制劑，與血脂異常和高胰島素血癥有關。高Hcy能促進PAI-1的表達，導致胎盤血管及絨毛膜血栓增多，影響滋養層的侵襲，使胚胎正常發育不良導致流產。另外，高Hcy引起的炎癥及氧化應激使VECs損傷，抑制蛋白C活性、提高血栓調節素表達，活化凝血因子Ⅴ和 Ⅷ，抑制抗凝血因子Ⅳ和Ⅲ，使白細胞遷移和血小板粘附，導致多發性胎盤梗塞，抑制蛻膜及絨毛膜血管的形成[26]。

4.甲基化異常：高Hcy可干擾機體DNA和蛋白質的甲基化，誘發胚胎細胞凋亡。當滋養層細胞因高Hcy產生的毒性作用發生凋亡，使促性腺激素分泌不良，導致胚胎發育不良甚至流產[27]。

Diao等[28]對2 052例PRL患者和1 476名健康女性進行對照研究發現，與健康女性相比，PRL患者血漿和血清中的Hcy水平顯著升高(P<0.05)。一項薈萃分析揭示，PRL患者的血清Hcy水平顯著高于對照組(P<0.05)，且高血清Hcy水平可能是PRL的重要危險因素，可用作診斷復發性流產的非侵入性標志物[29]。因此，及時檢測妊娠期女性外周血Hcy的水平對減少PRL的發生有著重要意義。

四、Hcy與早產及新生兒體重低下

早產是指于孕28周以后到37周前的分娩，我國孕婦早產的患病率高達5%～12%[30]。相對于正常新生兒，早產兒體重一般在1 000 g～2 500 g左右，各個器官的發育尚不成熟，死亡率較高，其病因復雜且尚不明確。因此，臨床必須采取有效防治措施，減少早產兒及低出生體重兒的發病率。

有學者認為，Hcy引起早產及低出生體重發生的原因在于：(1)血清高Hcy可以抑制甲基轉移酶的活性，使子宮肌層的收縮更頻繁且幅度較大，導致胎盤血管硬化和供血不足，誘發早產及胎兒發育低下[3，31]。(2)高Hcy可以通過炎癥和氧化應激損傷胎盤VECs，促進血小板聚集和黏附，使微血栓形成；同時刺激血管平滑肌細胞增殖，使血管壁增厚，官腔變小，導致胎盤血管和絨毛毛細血管梗塞，蛻膜血管纖維素樣壞死，胎盤灌注減少，導致早產及胎兒體重低下[32]。

一項病例對照研究揭示，如果孕前Hcy水平≥12.4 μmol/L，早產的發生率將高出4倍(P<0.05)[33]。Qiu等[32]研究表明，與正常分娩女性(300例)相比，早產女性及新生兒(300例)血清Hcy顯著升高(P<0.05)，且母體血清中Hcy濃度與新生兒正相關。學者對498名初產婦進行三階段(孕6周～14周、24周～28周和分娩時)的研究發現，外周血Hcy與新生兒出生體重呈負相關(P<0.05)，且Hcy每增加一個單位會使胎兒體重降低33.3 g[34]。

五、總結

Hcy是蛋氨酸在代謝過程中的中間物質，當蛋氨酸出現代謝障礙將導致血清Hcy水平升高，造成機體不同程度的損傷。因孕期機體對外周血Hcy水平的改變更為敏感，所以高Hcy往往與妊娠期疾病密切相關。由上述Hcy對妊娠期疾病的致病機制可見，外周血高水平Hcy可以通過氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡及血管損傷誘導和促進HDCP、PRL及GDM等妊娠期疾病的發生發展；且這些疾病的致病機制存在多種相似且交叉路徑，它們互相促進，互為結局，嚴重危害妊娠期女性及胎兒的身心健康。因此，在孕前檢查和孕期產檢時應將Hcy作為一項重要的臨床指標；此外，可以適時補充Hcy的代謝輔助物質如葉酸、維生素B12、維生素B6、維生素D，以降低妊娠期疾病及不良妊娠結局的發生。