JPKD軟件在顱腦術(shù)后腎功能亢進(jìn)病人萬(wàn)古霉素應(yīng)用中的指導(dǎo)價(jià)值

劉曉玲 孫振國(guó) 胡 冰

腎功能亢進(jìn)（augmented renal clearance，ARC）是開(kāi)顱術(shù)后較為常見(jiàn)的一個(gè)現(xiàn)象。通常，臨床用藥時(shí)，更多關(guān)注是否存在腎功能不全，而對(duì)腎功能亢進(jìn)狀態(tài)，則鮮有人注意到。ARC 是指在一系列病理生理因素影響下，肌酐清除率＞130 ml/min（1.73 m2）[1]。ARC 對(duì)腎臟代謝的水溶性抗菌藥物影響較大[2]。萬(wàn)古霉素主要通過(guò)腎臟代謝。JPKD 軟件是目前臨床上應(yīng)用較多的一群體藥代動(dòng)力學(xué)軟件，通過(guò)將病人的初始治療藥物濃度輸入軟件，估算個(gè)體化藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，指導(dǎo)調(diào)整給藥方案。本文探討JPKD軟件在顱腦術(shù)后ARC病人萬(wàn)古霉素應(yīng)用中的指導(dǎo)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 開(kāi)顱手術(shù)治療；術(shù)后留置腦室引流管/腰大池引流管；疑似或確診顱內(nèi)感染；合并ARC；應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療；既往無(wú)肝腎功能不全；應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療期間未合并使用腎毒性藥物，如氨基糖苷類(lèi)藥物；合并應(yīng)用抗革蘭氏陰性桿菌藥物，如美羅培南、頭孢他定或頭孢哌酮舒巴坦等。

1.2 研究對(duì)象2021年1月至2022年1月前瞻性收治符合標(biāo)準(zhǔn)的顱腦手術(shù)病人共12例，其中男7例，女5例。1 例腦腫瘤，11 例腦出血。本文獲得徐州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：XZXY-LJ-20201112-070），所有治療及檢測(cè)均獲得病人或家屬的知情同意。

1.3 顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]術(shù)后3～12 d 出現(xiàn)發(fā)熱，體溫＞38 ℃，有頸項(xiàng)抵抗；腦脊液混濁、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×106/L，其中多核細(xì)胞比例＞80%，腦脊液葡萄糖＜2.2 mmol/L 或腦脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值＜0.4，腰椎穿刺術(shù)測(cè)顱內(nèi)壓＞200 mmH2O，伴全身炎癥指標(biāo)升高；腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.4 ARC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]術(shù)后矯正肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）＞130 ml/min（1.73 m2）認(rèn)為存在ARC。

1.5 萬(wàn)古霉素的使用方法 初始方案按常規(guī)劑量配置（1 g 萬(wàn)古霉素加入250 ml 生理鹽水中，緩慢靜脈滴注1 h，12 h/次）。用藥48 h 測(cè)量萬(wàn)古霉素的谷濃度，如果谷濃度＜10 mg/L，將得到的血清藥物濃度，輸入JPKD軟件，應(yīng)用劑量反推法調(diào)整萬(wàn)古霉素的給藥劑量至1～1.25 g、8 h/次。

1.6 標(biāo)本采集及藥物濃度測(cè)定 萬(wàn)古霉素用藥48 h，第五次用藥前30 min采血，同時(shí)從腦室引流管/腰大池引流管取腦脊液2 ml進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化、培養(yǎng)及測(cè)定萬(wàn)古霉素腦脊液濃度。調(diào)整用藥后48 h，再次按相同方法測(cè)量萬(wàn)古霉素血藥濃度及腦脊液濃度。血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，每周測(cè)定一次萬(wàn)古霉素血藥谷濃度。應(yīng)用萬(wàn)古霉素試劑盒，采用熒光偏振免疫法，測(cè)定萬(wàn)古霉素的血清及腦脊液中藥物濃度。

1.7 JPKD 軟件評(píng)估方法（WRES 值）根據(jù)何娟和楊婉花[4]提出的方法：先根據(jù)病人初始條件（性別、年齡、體重、血肌酐值、初始給藥劑量、給藥間隔時(shí)間、每次輸注時(shí)間以及用藥48 h測(cè)得的藥物濃度），利用貝葉斯法估算PK/PD 參數(shù)，然后將預(yù)調(diào)整的給藥劑量及給藥間隔時(shí)間、每次輸注時(shí)間輸入JPKD 軟件，進(jìn)行劑量反推法，以估算調(diào)整用藥達(dá)到的血藥濃度，再根據(jù)測(cè)得的真實(shí)值，計(jì)算WRES 值，＜30%為預(yù)測(cè)性良好。WRES=|ρ預(yù)-ρ實(shí)|/ρ實(shí)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SAS 8.0 軟件分析；正態(tài)分布計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 萬(wàn)古霉素用藥劑量及血藥濃度情況 調(diào)整前，12例萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度＜10 mg/L，根據(jù)JPKD軟件分析結(jié)果調(diào)整用藥，其中1例調(diào)整為利奈唑胺；其余11 例調(diào)整后萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為（15.93±1.30）mg/L，JPKD 軟件預(yù)估血藥濃度為（14.12±2.13）mg/L，血藥濃度預(yù)估值與實(shí)測(cè)值之間的WRES 為14.49%%，其中WRES＜10%有4 例，10%～20%有4例，20%～30%有3例，預(yù)測(cè)價(jià)值良好。見(jiàn)表1。

表1 顱腦術(shù)后懷疑顱內(nèi)感染并腎功能亢進(jìn)病人VM治療后JPKD軟件調(diào)整治療方案前后各指標(biāo)變化

2.2 腦脊液培養(yǎng)結(jié)果及血藥濃度與臨床療效的相關(guān)情況 剔除1 例調(diào)整為利奈唑胺的病人；其余11 例中，腦脊液培養(yǎng)出表皮葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌3 例、鮑曼不動(dòng)桿菌1 例，腦脊液培養(yǎng)陰性5 例。JPKD軟件調(diào)整給藥后，8例治療有效，表現(xiàn)為體溫及外周血炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，腦脊液常規(guī)、生化基本恢復(fù)正常，反復(fù)多次腦脊液培養(yǎng)陰性，停用抗菌藥物1周后相關(guān)感染癥狀未再?gòu)?fù)發(fā)，應(yīng)用萬(wàn)古霉素15～21 d；另3例中，1例治療無(wú)效，1例應(yīng)用萬(wàn)古霉素12 d病情平穩(wěn)時(shí)轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，1 例在萬(wàn)古霉素應(yīng)用10 d 時(shí)腦脊液培養(yǎng)出廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，停用萬(wàn)古霉素，改為多粘菌素B治療。

3 討論

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見(jiàn)的、嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。顱腦術(shù)后顱內(nèi)感染的致病菌，可分為革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌以及真菌。文獻(xiàn)報(bào)道，在全國(guó)11家三級(jí)醫(yī)院腦脊液標(biāo)本中，檢出最多的細(xì)菌是凝固酶陰性的葡萄球菌[5]。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌所致的顱內(nèi)感染時(shí)，萬(wàn)古霉素是首選用藥[6～8]，但藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，萬(wàn)古霉素在不同個(gè)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程存在著較大的差異。文獻(xiàn)報(bào)道，至少75%的顱腦損傷會(huì)出現(xiàn)ARC。當(dāng)腎功能亢進(jìn)發(fā)生時(shí)，常規(guī)劑量的萬(wàn)古霉素通常無(wú)法達(dá)到目標(biāo)谷濃度，往往會(huì)導(dǎo)致治療失敗[9]。本文11例在加大萬(wàn)古霉素劑量后，8例治療有效，可能與以下因素有關(guān)：萬(wàn)古霉素血藥濃度及腦脊液物濃度提高，殺菌效力增強(qiáng)；部分腦脊液培養(yǎng)陰性、但仍懷疑有顱內(nèi)感染可能的病人，不排除為無(wú)菌性腦炎；腦脊液培養(yǎng)陰性也可能是早期就經(jīng)驗(yàn)性的應(yīng)用萬(wàn)古霉素及美羅培南等藥物，影響腦脊液培養(yǎng)的陽(yáng)性率；不排除有革蘭氏陰性桿菌感染的可能，聯(lián)合應(yīng)用美羅培南、頭孢他啶等抗革蘭氏陰性抗菌藥物，抗菌協(xié)同效力增強(qiáng)。本文12 例初始給藥后，血清藥物濃度均在10 mg/L 以下，應(yīng)用JPKD 軟件調(diào)整給藥方案后，1 例JPKD 評(píng)估發(fā)現(xiàn)，即使應(yīng)用最大劑量的萬(wàn)古霉素，也難以達(dá)到預(yù)期的血藥濃度，因此，在與病人家屬溝通后調(diào)整為利奈唑胺；另11例血藥濃度預(yù)估值與實(shí)測(cè)值之間的WRES 為14.49%%，預(yù)測(cè)價(jià)值良好，而且8例治療有效。這顯示JPKD群體藥代動(dòng)力學(xué)軟件的應(yīng)用，可為萬(wàn)古霉素合理的應(yīng)用提供良好的指導(dǎo)價(jià)值。

總之，對(duì)合并ARC 的病人，標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬(wàn)古霉素通常會(huì)造成血藥濃度及腦脊液濃度偏低，應(yīng)用JPKD軟件可較好地指導(dǎo)此類(lèi)病人給藥方案的調(diào)整，使調(diào)整增加萬(wàn)古霉素給藥劑量后的穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)到所需要的目標(biāo)血藥濃度。但也有部分病人，因自身的特殊病理生理狀態(tài)，即使在應(yīng)用萬(wàn)古霉素達(dá)到最大劑量時(shí)，血藥濃度也難以提高到治療需要的藥物濃度，對(duì)于這類(lèi)病人，及早調(diào)整用藥為利奈唑胺，將會(huì)是一個(gè)較好的藥物治療選擇[10]。