PAI-1與顱腦損傷相關性的研究進展

王雅微 綜述 馮 杰 審校

顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是導致青壯年死亡、殘疾的主要死因[1]。TBI 后繼發性損傷，包括炎癥、腦水腫、血腦屏障破壞和氧化應激等，嚴重影響病人預后[2]。研究表明，纖溶酶原激活劑抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）在TBI繼發性損傷中起重要作用，TBI 后腦組織或血清PAI-1 明顯升高，抑制PAI-1 活性可減輕繼發性損傷。本文就PAI-1與TBI相關性研究進展做一綜述。

1 PAI-1

PAI-1 是絲氨酸蛋白酶抑制超家族成員，人類PAI-1 基因位于7 號染色體，由9 個外顯子和8 個內含子組成[3]。PAI-1 是體內組織型纖溶酶原激活劑（tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）的天然抑制劑，通過調節tPA 和uPA 的活性阻止纖維蛋白溶解的持續狀態。PAI-1在體內以三種不同的形式存在：活性、非活性-潛伏和分裂，以活性形式發揮作用，但由于缺乏半胱氨酸，活性構象不穩定，在生理環境中，活性PAI-1 的功能半衰期在1～2 h，然后迅速轉化為熱力學穩定的潛在形式[4]。PAI-1 在體內可以實現自身調節，以降低血栓形成的風險[5]。

1.1 PAI-1的合成及其影響因素 正常情況下，PAI-1由肝細胞、血小板、脂肪細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞和巨噬細胞/單核細胞產生；在病理條件下，腫瘤細胞和炎癥細胞也可成為PAI-1來源[6]。PAI-1的表達和釋放受到多種因素的調控，包括生長因子（如轉化生長因子-β、表皮生長因子）、炎性細胞因子（如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β）、激素（如胰島素、糖皮質激素和血管緊張素Ⅱ）、葡萄糖、胰島素、血管緊張素和血管緊張素，革蘭氏陰性菌內毒素[7]。研究表明，PAI-1 的表達受遺傳變異的影響，PAI-1 基因啟動子區-675 位點的4G/5G 多態性（rs1799889）與血漿PAI-1水平升高有關[8]。

1.2 PAI-1的功能PAI-1與tPA和uPA形成共價鍵，并通過阻止非活性纖溶酶原轉變成纖溶酶，從而阻止活性纖維蛋白的降解[9]，因此PAI-1可直接影響血栓的形成和降解，是動脈血栓形成的危險因素。Chen等[4]研究表明動脈粥樣硬化的主要事件是由于PAI-1 水平升高抑制纖溶，因纖溶無效而導致血栓形成增加。van de Craen 等[10]研究發現，中年人PAI-1 水平升高與心肌梗死風險增加存在很強的相關性。近年來研究表明，PAI-1 參與許多疾病和代謝紊亂有關，例如肥胖[4]、胰島素抵抗及代謝異常[11]、腎母細胞瘤[12]、骨骼肌再生過程[13，14]。另外，PAI-1不僅是細胞衰老和機體衰老的標志物，而且是一個關鍵的調節因子[15]。

2 PAI-1與TBI

tPA 是中樞神經系統最具特征的絲氨酸蛋白酶之一，主要由神經元和小膠質細胞產生。TBI 后，小膠質細胞過度激活及神經元去極化導致tPA在細胞外積聚，加劇神經退行性病變，破壞血腦屏障。PAI-1 通過與tPA 的催化殘基形成復合物，抑制tPA 活性，減少中樞神經系統因絲氨酸蛋白酶活性過高而產生的有害影響[16]。PAI-1 主要由星形膠質細胞產生，TBI 后PAI-1 的表達增加，機制是TBI 后損傷部位炎性因子的釋放及局部缺血缺氧會刺激星形膠質細胞PAI-1 表達增加，其中TGF-β是PAI-1 表達最重要的調節因子之一[17]。

腦血管通透性增加是導致TBI 后短期和長期腦損傷的原因之一[18]。Maruyama 等[19]應用小鼠TBI 模型研究發現，tPA與PAI-1復合物誘導基質金屬蛋白酶-3表達，并和損傷嚴重程度成正比，MMP3是一種能有效降解神經血管單位基膜的蛋白酶，因此MMP3升高增加神經血管單位的通透性，使用MMP3抑制劑可顯著降低白蛋白外滲的程度，并改善急性期神經功能。

PAI-1 是纖維蛋白溶解的關鍵內源性抑制物，可促進創傷后血栓的形成。TBI 后，纖溶失調可能導致持續的微血栓形成并加速病變擴展。研究表明，腦損傷區域周圍微血栓最早于損傷后1 h 形成[20]。Griemert 等[21]研究顯示，小鼠TBI 后抑制PAI-1活性后，激活纖溶途徑，防止傷后早期向促凝血狀態的轉變，降低腦微血管微血栓形成的風險，減輕繼發性損傷。

TBI 后早期判定損傷程度并指導進一步診療極為重要。Condron 等[22]研究顯示，孤立性腦損傷后（簡明損傷量表頭部AIS≥2 分），入院8 h 內血清PAI-1 水平顯著升高，并且與ISS 水平成正比，即損傷越重，PAI-1水平越高。

研究指出，輕型TBI 后常出現生長激素缺乏和中樞性甲狀腺功能減退[23]。Frendl等[24]研究指出，與垂體功能正常的輕型TBI 相比，晚期垂體功能低下病人入院時PAI-1水平顯著降低，PAI-1有望作為輕型TBI 后晚期垂體功能障礙的生物標志物，從而幫助識別隨后可能出現永久性垂體障礙的病人。

總之，TBI 導致腦實質機械性損害，其中腦血管系統損傷引起一系列病理生理反應，促使原發性病變擴展到周圍的健康組織，血小板和白細胞的聚集范圍進一步擴大，損害腦血流，導致腦缺血[25]。為了抑制血栓形成導致的血管閉塞，大量tPA 從受損的內皮中釋放，內源性抑制劑PAI-1，明顯降低tPA 的表達。這表明PAI-1有可能作為TBI的生物標志物，并有望成為治療靶點減少繼發性損傷。