GLP-1 受體激動劑應用于肥胖治療的研究進展

張思睿

當下,肥胖正給公共衛生帶來嚴重威脅,據世界衛生組織統計,自1975 年以來,全球肥胖癥幾乎增加了2 倍,2016 年,超過19 億≥18 歲的成年人超重,占統計人群的39%,其中>6.5 億人肥胖,比例高達13%,到2020 年,有3900 萬<5 歲兒童超重或肥胖［1］。肥胖是幾種常見慢性病的已知危險因素,包括心血管疾病、糖尿病、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、癌癥和背痛等,肥胖及其并發癥的患病率逐年升高的同時,相關的醫療費用也在逐年增加,盡管肥胖是可以預防的,但無法否認除了飲食管理、運動作為治療肥胖的基礎外,仍然需要更有效的控制及治療肥胖的手段。肥胖治療指南建議,對于體質量指數 (BMI)≥ 30 kg/m2的成人,或 BMI≥ 27 kg/m2且至少有一種體重相關疾病(如高血壓、血脂異常、糖尿病)的患者,應使用藥物治療,目前被批準用于治療肥胖的新舊藥物包括芬特明、奧利司他、氯卡色林、納曲酮/安非他酮等［2］具有不同作用機制的藥物,然而,這些藥物存在顯著的缺點,伴有嚴重的不良反應,例如中樞神經系統及心血管作用的不良反應,或是治療肥胖的療效很小,因此迫切需要安全而有效的抗肥胖藥物。

GLP-1RA 最初由于其增加葡萄糖依賴性的胰島素釋放并減少胰高血糖素分泌的作用被開發用于治療2 型糖尿病,另一方面,其還存在通過控制食欲來減輕體重的作用,在發現GLP-1RA 在糖尿病治療中減重的附加效果后,各團隊開始了關于GLP-1RA 應用于治療肥胖的研究。2014 年利拉魯肽(3.0 mg)被FDA 批準用于該適應證,司美格魯肽的Ⅲ期臨床研究結果顯示其具有顯著的減肥效果,Wegovy 即司美格魯肽,2.4 mg,1 次/周的皮下注射劑也于2021 年被FDA 批準上市。近年,在肥胖率升高以及社會審美觀念影響下,GLP-1RA 在社交媒體等處又被追捧為“減肥神藥”,在此背景下,本文對GLP-1RA 應用于肥胖治療方面的相關研究做一綜述。

1 GLP-1 RA 促進體重減輕的作用機制

1.1 通過中樞和外周神經系統減少食物攝入 現有數據表明,人類GLP-1RA 引起的體重減輕在很大程度上反映了食物攝入量的減少［3］。胰高血糖素樣肽-1 受體(GLP-1R)在中樞神經系統中分布廣泛,下丘腦、丘腦、皮質、腦干、視前區、腹側被蓋區、迷走神經背核、外側網狀核和脊髓內多個核內均檢測到有GLP-1R 表達［4］。在腦室內注射標記的GLP-1 發現,其在大鼠下丘腦和杏仁核的中央核具有很強的結合性,而大腦的這兩個區域在調節攝食方面都是最重要的［5］,結合腦室內注射GLP-1 強力抑制了禁食大鼠的進食而腦室內注射特異性GLP-1 受體拮抗劑exendin(9-39)阻斷了GLP-1 對食物攝入的抑制作用的實驗結果,不難得出GLP-1 在大腦攝食中樞中具有抑制食物攝入的影響。除下丘腦外,還存在大量證據支持后腦在GLP-1 控制食物攝入中也有著關鍵靶點的作用,Hayes 等［6］的實驗表明,直接定向向后腦注射GLP-1 可顯著減少食物攝入量并抑制胃排空,且實驗發現GLP-1RA 給藥可迅速誘導第四腦室腹側面極后區、孤束核和迷走神經背側核中的c-Fos 表達［7］,而與以上發現相一致的,選擇性地給予后腦GLP-1 受體拮抗劑exendin(9-39)可增加食物攝入量,即阻斷GLP-1 在中腦對食物攝入的抑制作用,這些結果證明了GLP-1 及其類似物GLP-1RA 作用于中腦而實現減少食物攝入的作用機制［8］。

另外的幾個中樞神經系統區域也存在GLP-1R 的表達,這些區域可能同樣參與了減少食物攝入的信號轉導。例如,后腦表達GLP-1 的神經元投射到臂旁外側核(LPBN),LPBN 是調節喂養行為的關鍵核,若其丟失則會導致饑餓,在大鼠和小鼠中的研究表明,對LPBN 定向給予GLP-1 可減少食物攝入和實驗動物體重,而用exendin(9-39)定向進行阻斷可短暫增加大鼠的食物攝入量［9］,GLP-1R 受激動劑結合激動后激活LPBN 神經元該區域內神經元c-Fos 表達增加,減少了大鼠食物和可口食物的攝入量并減輕了體重［10］。研究證據顯示,伏隔核［11］、海馬體［12］等腦區也同樣參與GLP-1R 激活減少食物攝入的信號傳導。

在外周,腸道內的L 細胞釋放的GLP-1 可以通過激活迷走神經感覺傳入神經向大腦發出信號減少食物攝入量［13］,同時還能夠通過阻滯中樞副交感神經傳出對位產生直接影響延遲胃排空［14］,從而導致飽腹感減少食物攝入。

1.2 通過調控脂肪組織減少脂肪沉積 GLP-1RA 還通過對外周脂肪細胞的作用促進體重下降。Nogueiras等［15］以小鼠作為實驗對象的實驗證明,GLP-1RA 可以通過交感神經途徑激活棕色脂肪并增加小鼠的能量消耗,還可以通過激活交感神經減少白色脂肪細胞中的外周脂質儲存。Beiroa 等［16］發現,在小鼠中樞注射GLP-1RA 利拉魯肽可以刺激棕色脂肪組織產熱和脂肪細胞褐變,而其作用機制位于下丘腦腹內側核中,因在下丘腦腹內側核中施用利拉魯肽導致小鼠體重顯著減輕,但其食物攝入量沒有顯著減少,而是棕色脂肪組織和白色脂肪組織中的解偶聯蛋白1(UCP1)水平增加。不過現有數據仍然表明,GLP-1RA 在人體中引起體重減輕的主要機制還是食物攝入量的減少。

2 GLP-1RA 治療肥胖的研究進展

目前常用的兩種皮下GLP-1RA 利拉魯肽和司美格魯肽所具有的治療肥胖的作用,已經在多項減肥臨床試驗的評估中得到驗證：利拉魯肽的平均體重減輕為4～7 kg,>50%的治療個體達到5%或更多的體重減輕；司美格魯肽對減肥的影響更大,平均體重減輕9～16 kg,>50%的治療個體達到10%～15%或更多的體重減輕［17］。這些符合期望的實驗結果推動著GLP-1RA 作為抗肥胖藥物的開發及批準、上市。

2.1 利拉魯肽 利拉魯肽與人GLP-1 的氨基酸序列具有97%的同一性,其終末半衰期約為13 h［18］,作為抗肥胖藥物使用時要求通過皮下注射,1 次/d。

多項三期臨床試驗研究了1 次/d 利拉魯肽對超重和肥胖患者群體減肥的療效,包括2009 年 Astrup等［19］進行的為期20 周的雙盲、安慰劑對照試驗(編號為NCT00422058),其結果顯示,給予利拉魯肽1.2～3.0 mg的肥胖患者平均體重減輕了4.8、5.5、6.3、7.2 kg,而安慰劑組平均減重為2.8 kg、奧利司他組平均減重為4.1 kg。此后,先后有不同研究團隊進行了關于飽腹感和臨床肥胖與利拉魯肽相關證據(satiety and clinical adiposity-liraglutide evidence,SCALE)的臨床試驗。在這些年較有參考價值的6 項SCALE 隨機對照試驗中,達到肥胖標準的成人參與者被隨機分配到給予3.0 mg/d利拉魯肽的實驗組和給予安慰劑的對照組。2013 年Wadden 等［20］為期56 周的試驗后(NCT00781937),利拉魯肽的體重平均下降了6.2%而安慰劑的體重下降了0.2%,估計差異為-6.1%,［95%CI=(-7.5,-4.6),P<0.01］,證明利拉魯肽與飲食、運動共同作用下通過限制熱量保持體重減輕；2015 年Pi-Sunyer 等［21］(NN8022-1839)和Davies 等［22］(NCT01272232)研究證明在超重和肥胖的2 型糖尿病參與者中,與安慰劑相比,皮下注射利拉魯肽3.0 mg/d 導致體重減輕并有維持作用；2016 年SCALE 睡眠呼吸暫停試驗(NCT01557166)招募了肥胖合并中度或重度阻塞性睡眠呼吸暫停但無糖尿病的成人,并評估了治療32 周后呼吸暫停-低通氣指數(AHI)的變化,發現在肥胖和中度/重度阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)參與者中,AHI、體重和糖化血紅蛋白(HbA1c)的降低顯著大于安慰劑［23］；2017 年編號為NCT01272219 的SCALE 試驗中,通過提供3 年的利拉魯肽和安慰劑治療,結果顯示利拉魯肽3.0 mg/d 可能在降低肥胖和糖尿病前期個體患糖尿病風險方面具有積極作用［24］；2019 年Neeland 等［25］(NCT03038620)招募無糖尿病肥胖患者,隨機分組并給予皮下注射利拉魯肽 3.0 mg/d 或安慰劑,并配合飲食控制和運動指導,用磁共振成像(MRI)測量的內臟脂肪組織(VAT)的減少百分比發現利拉魯肽3.0 mg/d 加上生活方式干預在40 周的治療中顯著降低了內臟脂肪組織。

在安全性方面,利拉魯肽治療組中至少5%的患者報告的合并不良事件［26］。胃腸道反應被認為是利拉魯肽引起的最主要的不良反應,最常見臨床表現為惡心、腹瀉、便秘和嘔吐,匯總數據顯示嚴重不良事件在利拉魯肽治療組中發生率為6.3%而安慰劑組中發生率為4.6%［27］。利拉魯肽3.0 mg 的常見胃腸道反應大多是輕度且短暫的,主要發生在治療初始時［28］,在幾天或幾周內消退,無需停止治療［29］。此外,統計SCALE 試驗后發現,在0.3%的利拉魯肽3.0 mg 治療組患者和0.1%的安慰劑組患者中觀察到有發生胰腺炎［30］,還存在膽石癥和甲狀腺腫瘤風險的升高。

2.2 司美格魯肽 司美格魯肽2.4 mg/周于2021 年6 月正式獲FDA 批準用于肥胖或超重成人的慢性體重管理,它是全球第7 個上市的GLP-1RA。相比利拉魯肽,司美格魯肽經過了進一步的修飾,與人GLP-1 具有94%的序列相似性［18］,使它在保持激活GLP-1R 能力的同時更加穩定,具有更長的半衰期,因此1 周只需注射1 次。

多中心隨機對照試驗(STEP)是探討證實司美格魯肽2.4 mg/周在肥胖治療中的有效性和安全性的最為重要的臨床隨機對照試驗。STEP 1 試驗(NCT03548935)中,從基線到第68 周,司美格魯肽治療組平均體重減輕14.9%而安慰劑組平均減輕2.4%,估計其治療差異為-12.4%［95%CI=(-13.4,-11.5),P<0.01］,證明在超重或肥胖的受試者中,司美格魯肽加生活方式干預可以導致體重減輕［31］。STEP 2 試驗(NCT03552757)將受試者隨機分入司美格魯肽2.4 mg、司美格魯肽1.0 mg 及安慰劑三組進行對照,發現與安慰劑相比司美格魯肽降低體重有著顯著差異,但同時不良反應的發生率也更高(63.5% VS 57.5% VS 34.3%)［32］,STEP 3 試驗(NCT03611582) 結果與STEP 2 大體一致［33］。STEP 4 試驗(NCT03548987)進一步探究了使用司美格魯肽的20 周磨合期后,接下來48 周內維持劑量或改用安慰劑帶來的體重變化結果,發現與改用安慰劑相比,維持司美格魯肽治療可以在接下來的48 周內使體重持續下降［34］。結合試驗結果,司美格魯肽甚至有著比利拉魯肽更明顯的降低體重的效果,不過其不良反應和心血管影響還有待更多的試驗來探討。

GLP-1RA 已被證明可有效誘導和維持肥胖患者的長期體重管理,其中利拉魯肽、司美格魯肽等已經有專門用于肥胖治療的高劑量制劑獲得批準并上市。而在其有效性和安全性得到多項臨床試驗的證實的基礎上,GLP-1RA 也展現了相比其他抗肥胖藥物的優勢,來自中國四川大學華西醫學院的團隊在2021 年對減肥藥物的隨機對照試驗進行了系統評價和網絡薈萃,在確定了14605 項引文并歸納了143 項合格試驗中的49810 名受試者后,得出結論為,芬特明-托吡酯和GLP-1RA 是減輕體重的最佳藥物,而在GLP-1RA 中司美格魯肽可能是最有效的［35］。除了減肥外,利拉魯肽和司美格魯肽甚至還具有其他藥理作用,如改善各種心血管危險因素,包括調節脂質代謝、減少腎臟疾病改善血糖控制等,GLP-1RA 在多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪性肝病等方面的應用也在研究中。目前,分子合成方面,內源性GLP-1RA 衍生物、小分子GLP-1RA、GLP-1R/胰高血糖素受體(GCGR)/葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體(GIPR)激動劑以及GLP-1RA 融合蛋白等專利也已相繼問世［36］,未來GLP-1RA 在治療肥胖方面的應用也會擁有更多可能性。