缺乏視神經炎和脊髓炎表現的AQP4 抗體陽性自身免疫性NMO 的病例報告

楊波

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病,通常表現為視神經炎或橫貫性脊髓炎［1］。以往曾有一些學者認為NMO 可能是多發性硬化癥(multiple sclerosis,MS)的一個特殊亞型。但有學者對MS 與NMO 患兒的頭部影像學、腦脊液檢測等進行比較后得出結論,MS、NMO 可能是不同的疾病,MS 以細胞免疫為主,而NMO 以體液免疫為主。隨著對NMO 研究的深入,特別是NMO IgG(an NMOspecific autoantibody directed against aquaporin-4,AQP4)的發現,NMO 不再單純局限于視神經炎和(或)脊髓炎,其臨床特征更為廣泛,包括一些非視神經和脊髓表現［2,3］。基于相關研究,2008 年有學者把上述疾病統一命名為視神經脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)。MS 與NMOSD 有相似的臨床表現,對于那些不是特別典型的患兒往往很難鑒別［4］。眾所周知,NMO 是一種嚴重的脫髓鞘疾病,主要影響視神經和脊髓。2004 年,發現了疾病特異性血清自身抗體NMO-IgG。隨后,NMO-IgG 靶抗原被鑒定為aquaporin-4(AQP4),這是一種主要表達于中樞神經系統的水通道蛋白［2］。自AQP4 抗體發現以來,NMO系列相關疾病的范圍一直在擴大。成年NMO 患者的腦病變位于腦室周區腦白質、腦干和下丘腦,這是腦內AQP4 的高表達區域。與髓質后區病變相關的頑固性呃逆是不典型NMO 的特有癥狀。這些癥狀和MRI上的腦病變有時會使NMO 和MS 難以區分。然而,區分NMO 和MS 是很重要的,因為MS 標準的治療方法,如免疫調節療法,對NMO 患兒無效。因此,AQP4 抗體血清學陽性至關重要。一些兒童NMO 病例已報道過診斷NMO 時AQP4 抗體的重要性,然而AQP4 抗體-血清學陽性而無視神經或脊髓病變的病例缺比較。有國外學者研究表明［5］,數例AQP4 抗體血清陽性的兒童患兒中,除1 例外,其余患兒至少有一方面關于視神經炎或橫斷脊髓炎的癥狀發作。因此,作者描述了1 例AQP4 抗體血清陽性的患兒,其有比較特征性的腦損傷,但缺乏視神經炎和脊髓炎的癥狀。

1 臨床資料

患兒女性,12 歲,出生時至今發育正常,突然出現了惡心和嘔吐等癥狀,無發燒,惡心的癥狀持續2 周后出現頑固性呃逆。此外,由于患兒嚴重眩暈,導致無法行走。在發生惡心后的半個月后,因為頑固性呃逆、惡心和眩暈來本院就診。神經系統檢查顯示：動性眼球震顫、構音障礙、吞咽困難、單側軟腭麻痹、鼻音、單側舌下神經麻痹。患兒神志清醒,自述視覺障礙；無虛弱、感覺障礙、括約肌功能障礙、排尿困難等臨床癥狀。查體,瞳孔大小4.0 mm,雙眼對光線反射靈敏。眼科檢查未發現視神經受累,眼底鏡檢查顯示左側(圖1B)、右側(圖1C)視盤未見水腫。腦脊液分析顯示單個核細胞計數為1 個/mm3以及正常范圍的蛋白質和葡萄糖水平。髓鞘堿性蛋白略有升高,為191 pg/ml(正常<102 pg/ml),未檢測到寡克隆免疫球蛋白G(IgG)條帶。血常規檢查均正常。抗核抗體效價1︰80,抗雙鏈DNA水平<10 IU/ml。隨后患兒檢查腦MRI 后顯示：視神經(圖1A)、頸(圖1E)、胸(圖1D)、腰椎(圖1E)脊髓病變T2 加權像未見明顯病變。入院時,根據臨床癥狀和MRI 表現(圖2)考慮診斷為非典型急性播散性腦脊髓炎(ADEM)可能。

圖1 患兒視神經和脊髓MRI 表現和眼底鏡檢查結果

圖2 腦MRI 表現

隨后給予2 個療程的大劑量甲基潑尼松龍靜脈注射［1 個療程：30 mg/(kg·d),共3 d］,隨后靜脈注射免疫球蛋白。在此治療下,再次采集了患兒的血清樣本。間接免疫熒光法檢測AQP4 抗體陽性。隨后被歸類為AQP4 血清陽性,盡管不符合修訂后的NMO 標準。但是類固醇治療后1 個月,患兒完全康復。根據AQP4血清陽性結果,繼續小劑量口服潑尼松龍,以防止進一步復發。治療6 個月后,患兒腦損傷癥狀消失。出院后1 年內無復發。

2 討論

NMO 是一種具有嚴重致殘性的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病,常根據臨床癥狀和體征、臨床嚴重程度、病變分布、神經影像學特征和腦脊液特征進行分類。在這個廣泛的范圍內有各種各樣的條件。在某些情況下,在中樞神經系統的傳播僅限于視神經和脊髓。NMO 和NMO 譜系障礙好發于視神經和脊髓,臨床表現為MRI 影像改變。腦脊液檢測和神經病理學特征表明,NMO 可以被認為是一個獨特的疾病,而不是作為一個變種的多發性硬化癥。準確和早期診斷對于啟動免疫抑制和(或)免疫調節治療以防止發作和致殘的進展至關重要［6-10］。

臨床工作中,AQP4 抗體檢測在NMO 患兒中具有重要的臨床和免疫學意義,盡管有很多這樣的患兒血清中沒有AQP4 抗體陽性。但是熟知AQP4 抗體檢測的重要性至關重要。AQP4 抗體被認為通過以下途徑參與病理過程［11-14］：①參與血腦屏障的破壞；②啟動炎癥免疫反應,激活補體和細胞因子,導致血管周圍的炎癥細胞浸潤；③介導星形膠質細胞損傷及脫髓鞘作用。新近研究發現,AQP4 形成OAP 結構是NMO-1gG 起作用的先決條件,在NMO 的發病機制中起關鍵作用。AQP4 在CNS 中的分布：間接免疫熒光檢測顯示,AQP4 主要位于腦內廣泛分布的血腦屏障的星形膠質細胞足突,以及小腦、中腦和脊髓的白質和皮質血管周圍問隙、微血管、軟腦膜和軟腦膜下。在腦內主要分布于第三、四腦室周圍及導水管、延髓中央管周圍等室管膜區域。脊髓中主要分布于脊髓中央管周圍［15-17］Lennon 等［4］。2004 年,在一小部分NMO 患兒血清中發現了結合于微脈管系統周圍星形細胞足突、Virchow-Robin 間隙、軟腦膜上的異常血清NMO-IG 抗體,后被證實是以AQP4 為靶抗原的NMO 特異性抗體10,自此揭示了NMO 是以體液免疫介導為主的自身免疫性疾病,是一種不同于MS的自身免疫性水通道病,2007 年Wingerchuk 等［1］將AQP4 抗體列入NMO 診斷支持條件之一,為早期區分NMO、MS 指明了方向,有助于降低早期NMO 患兒的誤診率。隨著各實驗室對AQP4 抗體檢測的增多,不斷發現一些累似的臨床變異型疾病也可出現AQP4 抗體陽性,如長節段橫貫性脊髓炎,復發性脊髓炎,復發性孤立性視神經炎和(或)雙側視神經炎伴癥狀性顱內病灶的視神經脊髓炎綜合征,視神經脊髓炎伴自身免疫性疾病、視神經-脊髓型多發性硬(OSMS),2007 年上述疾病被納入視神經脊髓炎的疾病譜［18-20］。

AQP4 是眾多水通道蛋白家族中的一員,AQP4 特異性抗原可與患兒血清中AQP4 抗體結合,引起AQP4內化激活補體,主要對星形膠質細胞產生損傷,募集炎癥細胞,依次為粒細胞、巨噬細胞,破壞血腦屏障,引起毒性氨基酸蓄積,造成少突膠質細胞損傷,即通過補體依賴的星形膠質細胞毒性反應(CDC)、抗體依賴的細胞毒性反應(ADCC)、興奮性氨基酸毒性等機制直接引起AS 損傷,間接引起少突膠質細胞損傷,造成中樞神經髓鞘脫失［21-25］,由此可見AQP4 抗體具有致病性,預示可能與疾病活動相關。AQP4 分子在中樞神經系統星形細胞內足的質膜上表達。因此,無論是小兒還是成人NMO,病變不僅位于視神經和脊髓,也位于大腦。

據相關報道,AQP4 抗體血清陽性、視神經或脊髓無病變的患兒的第一癥狀為嘔吐,如本研究的病例。絕大多數伴有腦異常的NMO 患兒存在涉及腦白質的非特異性改變。NMO 患兒的其他腦損傷見于腦干、下丘腦、腦室周區、髓底第四腦室及腦后區。這些病變被認為與AQP4 抗體密切相關［26-28］。在NMO 患兒中識別這些癥狀對與其他脫髓鞘疾病的鑒別具有重要意義。本研究的患兒雖然有眼球震顫,但沒有與脊髓殘疾相關的癥狀,也沒有視力障礙。因此,作者認為患兒在臨床上或放射學上沒有涉及視神經或脊髓的病變。這樣的腦損傷可能會使臨床診斷變得困難。因此,檢測AQP4抗體有助于區分疾病［29,30］。本研究的患兒正在接受強的松龍作為長期免疫抑制治療。有報道顯示,復發期患兒的AQP4 抗體總體高于緩解期患兒,證明抗體水平的升高與臨床發作之間存在相關性。60%的NMO 患兒1 年內復發,90%的患兒3 年內復發,因此需要臨床進一步的長期隨訪。