潤肺解毒湯加減對冠心病心絞痛氣滯血瘀證病人血清PAPP-A及VASP的影響

李 妍，李 紅，王 艷

冠心病是指由冠狀動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄或閉塞，從而引起心肌缺血、缺氧的一類心臟疾病。冠狀動脈粥樣硬化發展到一定程度影響心肌供氧，即出現心絞痛，主要臨床表現為胸悶、胸痛、心慌等[1]。冠心病心絞痛發病率逐年升高，輕者反復發作，重者引發急性心肌梗死或猝死，嚴重危害病人生命安全[2]。目前，西醫治療冠心病心絞痛以緩解心肌缺血缺氧狀態，改善預后轉歸為主，包括降脂、降壓、干預生活方式，預防心肌梗死等[3]。中醫學將冠心病心絞痛歸于“胸痹”“真心痛”等范疇，其發生與氣虛痰瘀弊阻心脈有關，故治療應針對氣滯血瘀[4]。潤肺解毒湯為我院自擬湯劑，由黃芪、丹參、紅花、桃仁、當歸、川芎、赤芍、三七、川楝子、延胡索和炙甘草組成，具有活血益氣、化瘀止痛、解毒通脈之功效[5]。妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)是一種產生于冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊中的金屬螯合蛋白酶，有研究認為其與冠心病病變程度獨立相關[6]。血管擴張刺激磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)是一種血小板細胞骨架蛋白，可與Profilin、Vinculin、Zyxin等蛋白結合，調節血小板聚集、T細胞遷移、細胞間黏附、細胞運動及形態改變等[7]。有研究顯示，VASP表達水平與血小板活性，血小板聚集程度，血管內皮細胞及脂肪細胞表型變化密切相關[8]，從而影響冠狀動脈粥樣硬化形成和進展，可作為評價冠心病心絞痛病情變化的重要指標。本研究應用自擬潤肺解毒湯加減輔助常規西醫治療冠心病心絞痛(氣滯血瘀證)，觀察臨床療效及其對血清PAPP-A和VASP表達的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2019年12月我院收治的120例冠心病心絞痛病人。采用隨機數字表法將病人分為對照組和觀察組。對照組60例，男41例(68.33%)，女19例(31.67%)；年齡(63.14±3.23)歲；體質指數(22.87±1.56)kg/m2；病程(12.14±3.22)年；心絞痛分級：Ⅰ級16例，Ⅱ級36例，Ⅲ級8例；并發癥：糖尿病12例，高血壓37例，腦卒中10例。觀察組60例，男43例(71.67%)，女17例(28.33%)；年齡(62.92±3.11)歲；體質指數(22.74±1.55)kg/m2；病程(11.89±3.15)年；心絞痛分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級34例，Ⅲ級9例；并發癥：糖尿病14例，高血壓36例，腦卒中9例。兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審批通過，所有病人均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照中華醫學會制定的《慢性穩定性心絞痛診斷和治療指南》[9]和加拿大心血管學會(Canadian Cardiovascular Society，CCS)制定的心絞痛嚴重程度分級標準[10]；中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，辨證為氣滯血瘀證，主癥為胸悶胸痛、胸肋脹滿，次癥為心悸氣短、唇舌紫暗、神倦乏力、脈澀或弱。

1.2.2 納入標準 符合西醫和中醫診斷標準；CCS心絞痛分級Ⅰ～Ⅲ級；年齡40～75歲；靜息12導聯心電圖呈明顯的心肌缺血；每周心絞痛發作≥2次，且舌下含服硝酸甘油或休息可緩解。

1.2.3 排除標準 病人入組前6個月內曾發生重度心律失常、急性心肌梗死或其他心臟疾病；應用心臟起搏器；血壓≥180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；嚴重肝腎功能不全；伴有免疫系統、血液系統、內分泌系統或神經系統疾病；惡性腫瘤病人；對本研究治療藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予調節血脂、抗血小板、β受體阻滯劑等藥物治療，常用藥物包括阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A.生產，規格：每片100 mg，國藥準字J20130078)100 mg，每日1次口服；氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie生產，規格：每片75 mg，國藥準字J20180029)75 mg，每日1次口服；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產，規格：每片20 mg，國藥準字J20070060)20 mg，每晚1次口服；琥珀酸美托洛爾緩釋片(AstraZeneca AB生產，規格：每片47.5 mg，國藥準字J20150044)95 mg，每日1次口服。若病人合并高血壓、糖尿病等，給予降壓、降糖治療。若存在心絞痛發作，病人臥床休息，舌下含服硝酸甘油片(北京益民藥業有限公司生產，規格：每片0.5 mg，國藥準字H11021022)0.5 mg，共治療1個月。

1.3.2 觀察組 在對照組治療基礎上給予潤肺解毒湯治療，組方：黃芪30 g，丹參30 g，紅花15 g，桃仁15 g，當歸15 g，川芎15 g，赤芍15 g，三七15 g，川楝子15 g，延胡索20 g，炙甘草10 g。根據病人情況化裁，若陽虛加附子10 g；若陰虛加麥冬15 g、百合15 g；若腎虛加山茱萸20 g。將以上飲片加水煎服，每日1劑，分早晚2次口服，共治療1個月。

1.4 臨床療效評定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對主癥和次癥進行積分，其中主癥根據嚴重程度由輕到重依次計0分、2分、4分、6分，次癥根據嚴重程度由輕到重依次計0分、1分、2分、3分，并按公式計算療效指數：療效指數=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。根據相關標準評定兩組臨床療效，顯效：病人主癥、次癥改善，療效指數≥70%；有效：病人主癥、次癥部分改善，療效指數30%～69%；無效：病人主癥、次癥無明顯改善，療效指數<30%。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫主癥積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對主癥(胸悶、胸痛)進行評定，根據嚴重程度由輕到重依次計0分、2分、4分、6分，比較治療前后兩組中醫主癥積分。

1.5.2 血液流變學指標 分別于治療前后抽取病人空腹外周靜脈血5 mL，肝素抗凝，采用全自動血液流變學檢測儀(重慶維多大學儀器廠生產，型號：FASCO-3010B)測定血液流變學指標，包括全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和紅細胞聚集指數。

1.5.3 心電圖 分別于治療前后對所有病人行心電圖檢查，病人取仰臥位，靜息5～10 min，調整呼吸，平穩心率，暴露雙腕、雙踝及前胸部，并涂抹0.9%氯化鈉溶液，采用常規12導聯，測量V1導聯P波雙向的負向波振幅及寬度乘積(PTF-V1)，記錄PTF-V1≤-0.04 mm·s例數。以胸導聯ST段抬高≥2 mV或肢體導聯ST段抬高≥1 mV或下移≥1 mV為ST段異常，記錄ST段異常的病例數量。

1.5.4 血清PAPP-A和VASP表達 分別于治療前后抽取病人空腹外周靜脈血4 mL，以4 000 r/min離心15 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測PAPP-A和VASP表達水平，全自動酶聯免疫分析儀購自美國BioTek公司，試劑盒購自美國BioTSZ公司，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.6 安全性評價 觀察并記錄兩組治療期間發生的不良反應。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 對照組總有效率為78.33%，觀察組為91.67%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.183，P=0.041)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫主癥積分比較 治療前，兩組胸悶、胸痛評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組胸悶、胸痛評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后中醫主癥積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后血液流變學指標比較 治療前，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和紅細胞聚集指數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血小板聚集率和紅細胞聚集指數均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學指標比較(±s)

2.4 兩組心電圖結果比較 治療前，兩組PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段異常比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段異常比例均降低，且觀察組PTF-V1≤-0.04 mm·s和ST段異常比例低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組心電圖結果比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療前后血清PAPP-A和VASP表達水平比較 治療前，兩組血清PAPP-A和VASP表達水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PAPP-A表達均降低，VASP表達均升高，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清PAPP-A和VASP表達水平比較(±s)

2.6 兩組不良反應發生情況比較 兩組治療期間未發生明顯不良反應，病人均無不適主訴，血、尿、便常規及肝、腎功能均無異常。

3 討 論

中醫學將冠心病心絞痛歸屬于“胸痹”“真心痛”等范疇，有學者認為冠心病心絞痛的病機為本虛標實，氣虛為本，痰瘀血瘀為標，從而導致氣滯血瘀，故治療以活血化瘀為主，兼顧補氣、祛痰、祛瘀等，從而達到標本兼治的目的[12]。

本研究采用我院自擬方劑潤肺解毒湯加減輔助常規西醫治療冠心病心絞痛，兩組治療后中醫主癥積分、血液流變學指標及心電圖指標均改善，且觀察組優于對照組，提示在常規西醫基礎上輔以潤肺解毒湯治療可有效提高病人療效，改善血流狀態和心肌損傷。其中黃芪益氣固表，增益心氣，通利經脈，利水消腫；丹參、紅花、桃仁、三七具有活血化瘀之功效；當歸、川芎、赤芍活血化瘀、清熱涼血、行氣止痛；川楝子、延胡索行氣止痛；炙甘草清熱解毒，同時調和上述諸藥，共奏活血益氣、化瘀止痛、解毒通脈之功效[13]。現代藥理學研究表明，黃芪具有擴血管作用，有效緩解多種心血管疾病[14]；丹參、當歸和赤芍均具有抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、抗血栓和抗動脈粥樣硬化等多種作用，并可改善微循環，擴張冠狀動脈血管，增加冠狀動脈血流，抗心肌損傷，保護血管內皮細胞等[15]；紅花中的有效成分黃花黃色素可增加冠狀動脈血流，改善心肌缺血狀態，發揮保護心肌的作用[16]；川芎中的主要活性成分川芎嗪通過抑制血小板聚集減輕心肌細胞損傷，同時川芎中所含的阿魏酸可抑制血小板聚集[17]。許穎智等[18]采用黃芪、丹參等中藥聯合西藥治療冠心病心絞痛，結果顯示，臨床療效和中醫證候積分改善情況均優于西藥單獨治療。陳賓雁等[19]在西藥治療基礎上給予益氣通冠湯治療，結果表明，由于川芎、桃仁、紅花等具有抗凝、抗血小板、擴血管等作用，觀察組治療后PTF-V1≤-0.04 mm·s比例低于對照組，血液流變學各指標顯著改善，提示中西藥聯合治療冠心病心絞痛臨床療效較好。

冠心病心絞痛病變程度與冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定性密切相關。PAPP-A是一種產生于冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊且與胰島素樣生長因子Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)相關的金屬螯合蛋白酶，促進冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊的形成，降低斑塊穩定性[20]。多項研究表明，急性冠脈綜合征及冠心病病人血清PAPP-A表達高于健康人群，且其表達水平可獨立預測斑塊破裂風險[21-22]。VASP是一種肌動蛋白結合蛋白(actin binding protein，ABP)，具有調節細胞黏附、遷移、變形及增殖功能，其在前列環素E1(prostaglandin，PGE1)受體激活下游信號通路產生的，而血小板膜表面的嘌呤二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體激活后可抑制VASP磷酸化，導致活化的血小板增多，從而引起血小板聚集[23]。馬萍等[24]研究表明，冠心病病人血清VASP表達水平低于健康人群，應用氯吡格雷治療后可有效提高病人VASP表達水平，抑制血小板聚集。

本研究結果顯示，兩組治療后PAPP-A表達均降低，VASP表達均升高，且觀察組優于對照組，提示在常規西醫治療基礎上輔以潤肺解毒湯加減可有效改善動脈粥樣硬化病情，穩定斑塊，抑制血小板聚集，從而提高治療冠心病心絞痛療效。多項研究表明，潤肺解毒湯中的多味中藥均具有穩定動脈粥樣硬化斑塊、抑制血小板聚集的作用，其主藥黃芪的活性成分為黃芪總皂苷，誘導血管平滑肌細胞產生一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，刺激一氧化氮(NO)生成并降低內皮素(endothelin，ET)表達，從而保護血管內皮功能[25-26]，促進內皮細胞修復，減少不穩定斑塊形成和血小板黏附聚集。丹參的主要有效成分為丹參素，可減少氧自由基產生，減輕毛細血管損傷，增加毛細血管張力，從而延緩動脈粥樣硬化進展；川芎的有效成分川芎嗪可減少ET分泌，并提高NO表達，從而改善微循環，抑制血小板聚集。

綜上所述，潤肺解毒湯加減輔助常規西醫治療冠心病心絞痛，可有效提高病人臨床療效，改善胸痛、胸悶主癥及血液流變學、心電圖指標，降低血清PAPP-A水平，升高VASP表達水平。