阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與高血壓關系的研究進展

尹 愷，劉達瑾

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndromea，OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙疾病，近年來，隨著多導睡眠監測儀的普及使用，OSAHS發病率不斷增長，多數成年人生活質量受到影響，長期忽視可能對個人及醫療衛生健康造成沉重的負擔。2003年美國高血壓防控聯合委員會第7次會議(JNC7)肯定了OSAHS在心血管疾病風險增加中的作用，提出OSAHS是引起高血壓的獨立危險因素，同時OSAHS也是繼發性高血壓的重要原因之一[1]。OSAHS與高血壓之間有多種共同危險因素，兩種疾病之間可能存在相互促進，最終引起冠心病、左心室肥厚、心律失常、心力衰竭等多種心血管危重疾病。《2017美國成人高血壓預防、檢測、評估和管理指南》中提出，OSAHS為難以改變、增加心血管風險的危險因素[2]。

高血壓與OSAHS均為復雜的多因素疾病，存在多種共同的危險因素，如性別、年齡、超重和肥胖等，兩種疾病通過共同的病理生理機制相互促進[3]，大量研究對OSAHS導致高血壓的機制進行了深入探討，但尚未形成統一定論。現綜述OSAHS與高血壓關系的研究進展。

1 OSAHS導致高血壓的機制

1.1 睡眠效率低下及微覺醒 夜間睡眠結構改變，出現睡眠片段化及頻繁的微覺醒導致睡眠效率低下，是血壓升高的潛在因素，睡眠質量受損程度與OSAHS嚴重程度相關。非快速眼球運動睡眠(NREM睡眠)是睡眠時間的主要部分，屬于同步睡眠，此階段副交感神經活動占優勢，血壓、心率、呼吸、基礎代謝水平等均降低，有助于機體正常的晝夜血壓變化，快速眼球運動睡眠(REM睡眠)又稱活躍睡眠，交感神經活動增強，引起血壓急性升高，同時表現為全身骨骼肌張力減退，作用于上呼吸道擴張肌，參與阻塞性睡眠呼吸暫停的發生[4]。既往研究認為，睡眠期間呼吸驅動主要依靠二氧化碳(CO2)，各種原因引起的上呼吸道阻塞睡眠呼吸暫停后產生明顯的CO2波動，達到覺醒閾值后引起微覺醒刺激肌反應活動增加，維持上呼吸道張力，開放氣道。

微覺醒是以人工識別的腦電圖持續3 s以上的醒覺波，主要發生在NREM睡眠淺層期，通過擴張最大的氣管擴張肌頦舌肌打開氣道，但頻繁的微覺醒可能干擾睡眠周期，使機體難以進入NREM睡眠的深層期(3期或4期)；OSAHS病人REM睡眠時上氣道擴張、肌神經反射降低，較NESM睡眠更易發生呼吸事件，出現微覺醒[5-7]。微覺醒有助于增加上氣道張力，中斷呼吸暫停事件，刺激交感神經興奮，引起血壓升高，同時夜間反復睡眠中斷及微覺醒與胰島素抵抗、糖耐量受損、血脂升高等代謝異常及炎癥損傷相關[8]。

1.2 神經-體液-內分泌調節機制 反復發生的睡眠呼吸暫停及低通氣是OSAHS基本的病理生理機制，機體慢性間歇性缺氧(CIH)引起低氧血癥和高碳酸血癥，作用于外周化學感受器，同時刺激中樞系統，激活大腦皮層反射區，增強交感神經活性。交感神經興奮刺激機體釋放多種激素，兒茶酚胺分泌過多，促進心肌收縮，心排血量及心肌耗氧量增加；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度激活，大量釋放血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮，造成外周阻力血管收縮，從而升高血壓。一項臨床研究表明，高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征病人血漿兒茶酚胺及醛固酮水平高于單純高血壓組[9]，提示阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征通過興奮交感神經及激活RAAS分泌激素。隨著OSAHS病情加重，病人夜間間歇性缺氧頻繁發作，加重缺氧狀況，造成持續性外周化學感受器及中樞刺激，機體交感神經持續亢進，副交感神經活性下調，長期激素作用導致外周小動靜脈收縮，腎臟-容量關系受損，左心室及血管平滑肌肥厚甚至重構，最終導致持續性高血壓。

1.3 氧化應激及炎性因子介導的內皮功能障礙 睡眠呼吸暫停導致的反復缺氧及再恢復過程是OSAHS病人多系統損傷的病理基礎，通過氧化應激、炎性因子及內皮細胞損傷等途徑引起血壓升高。相關研究顯示，OSAHS與氣道慢性炎癥及氣道高反應性有關，長期打鼾震動反復刺激并機械損傷氣道黏膜，導致黏膜充血，結締組織水腫[10]。OSAHS病人體內缺氧及再恢復過程，類似于心肌梗死的缺血-再灌注損傷反應，機體氧化與抗氧化作用失衡，氧化系統過度激活，細胞線粒體內活性氧(ROS)分泌增多，破壞細胞與組織結構，導致蛋白酶釋放增多，產生大量氧自由基，激活炎性因子轉錄因子高表達，引起下游多種炎性因子過度生成，使機體長期處于慢性非特異性炎癥狀態[11]。OSAHS病人氧化指標如脂質過氧化物、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、8-羥脫氧鳥嘌呤(8-OHdG)、晚期氧化蛋白產物(AOPP)等水平升高，抗氧化物質包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等水平降低[12-14]。促炎因子水平增高，通過不同途徑損傷血管，直接或間接促進高血壓發生發展[15-16]。促炎因子介導的內皮功能障礙與高血壓的發生相關，血管內大量血管活性物質釋放，血管收縮功能增強，舒張功能被抑制，導致血管內皮結構和功能改變，血管壁張力增加，從而引起血壓升高。目前ROS介導的內皮損傷機制無統一定論，普遍認為ROS不僅通過直接刺激內皮素-1(ET-1)、血管緊張素生成增加，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)過度磷酸化引起NO合成減少等代謝產物途徑破壞內皮結構和功能，作為信號分子參與基因轉錄及調控過程是其介導氧化損傷的重要途徑，相關誘導因子-1(HIF-1)、核轉錄因子-κB等上游調控因子及對應的下游靶基因均為研究熱點[17]。

1.4 血流動力學及機械壓力機制 近年來國外研究認為，夜間體液再分布可能是OSAHS的重要發病機制，尤其是非肥胖男性、心力衰竭及高血壓病人[3，18]。白天，液體由于重力作用儲存在腿部組織間隙和血管中；夜間睡眠時，平躺使積聚在下肢的少量液體向頸部轉移，造成上氣道平均橫斷面積減少，此外頸部組織間隙液體增多，氣道黏膜表面液體張力增加，對氣道的塌陷造成影響，從而加重呼吸暫停或低通氣事件發生，導致血壓急性升高[19]。一項研究結果表明，白天腿部液體夜間向頸部再分布的現象影響睡眠時上呼吸道解剖，同時與NESM睡眠及仰臥位睡眠時易發生OSAHS呼吸事件相關[20]。上呼吸道橫斷面積減小甚至氣道塌陷，增加上氣道阻力，導致呼吸肌過度用力收縮，胸內負壓急劇增大，迅速增加回心血量，刺激頸動脈竇和主動脈體壓力感受器，引起交感神經興奮，同時對病人造成嚴重的機械壓力，加大了心房、心室和主動脈的跨壁梯度，降低了心室功能，自主神經功能及血流動力學的穩定性，導致血壓升高，長期發展引起心力左室肥厚和心房重構，從而增加了心力衰竭和心律失常發生風險[21]。

1.5 肥胖、胰島素抵抗及瘦素 肥胖是高血壓的重要危險因素，與OSAHS的發生密切相關，且存在相互促進關系。肥胖病人由于過多的脂肪沉積于咽側壁軟組織，導致上氣道狹窄，是OSAHS重要的解剖因素。臥位睡眠期間，腹部過量的脂肪堆積和上移膈肌，導致胸腹式呼吸運動減弱，肺潮氣量降低，氣管牽引下降及氣道不穩定性增加，進一步增加睡眠中呼吸事件發生率及缺氧嚴重程度[22]。目前，肥胖相關OSAHS發病機制并不明確，有研究發現，OSAHS病人確診前1年易出現肥胖傾向，可能與肥胖相關慢性全身炎癥有關，脂肪組織產生大量脂肪細胞因子，如瘦素、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等，它們與全身低度炎癥相關代謝異常有關，如胰島素抵抗、代謝綜合征、高血壓、糖尿病、心血管疾病、癌癥等[23]。胰島素抵抗與交感神經過度活躍，導致兒茶酚胺分泌增多，引起血糖和胰島素增高。瘦素是脂肪組織產生的一種激素，在下丘腦中發揮抑制食物攝入和增加代謝率的作用，肥胖對瘦素的代謝存在抵抗作用，而間歇性缺氧對脂肪細胞具有強烈的刺激，造成瘦素等高表達。高瘦素血癥是OSAHS的標志，血清瘦素水平越高，提示OSAHS病情越嚴重[24]。

2 高血壓合并OSAHS較單純高血壓的血壓改變及靶器官損傷

高血壓與OSAHS均證實是心血管疾病風險增加的重要獨立危險因素，流行趨勢顯著增高，若診療不及時，可能造成心、腦、腎、血管等靶器官損害，嚴重時危及生命。隨著心血管事件發病率及死亡率升高，高血壓與OSAHS協同作用是否導致心血管損傷進一步加重成為研究熱點。相關臨床研究證實，高血壓合并OSAHS與嚴重的血壓變異性、左心室結構功能改變、血管損害、腎臟損傷相關[25-32]。詳見表1、表2。

表1 高血壓合并OSAHS與單純高血壓的血壓變化

表2 高血壓合并OSAHS與單純高血壓的相關指標差異

3 合并OSAHS高血壓的治療

OSAHS與高血壓相互促進，Pedrosa等[33]研究顯示，OSAHS是難治性高血壓的首要病因，占難治高血壓的83%。OSAHS在隱匿性高血壓和白大衣性高血壓中發揮著重要作用[34-36]。高血壓合并OSAHS的嚴重程度與多種靶器官損傷相關。高血壓合并OSAHS病人，早期確定基線和危險因素，評估靶器官損傷，篩選治療手段，改善預后，選擇個體化及聯合治療方式，是目前臨床診療的共識[2]。

3.1 氣道正壓通氣(PAP)治療 PAP是OSAHS治療的首選方式，其中以持續氣道正壓通氣(CPAP)工作模式為主，此外還有自動持續氣道正壓通氣(APAP)、雙水平氣道正壓(BiPAP)等。國外薈萃分析結果顯示，與未進行PAP治療的病人相比，PAP治療可降低OSAHS合并高血壓病人日間血壓、夜間血壓、24 h收縮壓及舒張壓，尤以降低夜間血壓為著[37-38]。OSAHS合并頑固性高血壓及隱匿性高血壓中，CPAP治療對血壓控制情況有改善作用。多項研究對中度、重度OSAHS合并隱匿性高血壓病人進行6個月規范CPAP治療后，50%的隱匿性高血壓降至正常[37，39-40]。CPAP治療是否能改善危重癥心血管事件的結局和死亡風險，目前存在爭議[37，41]。對CPAP降壓機制進行探討，證實CPAP治療通過提高氧供改善缺氧狀態，明顯降低血管緊張素水平，下調醛固酮水平，緩解氧化應激反應及內皮損傷，從而達到降壓目的[42]。臨床治療CPAP存在耐受性和依從性差的問題，一些病人因心理或生理因素難以忍受或適應壓力變化放棄使用CPAP治療。面罩的設計性及舒適度，醫生對呼吸機參數的設置，病人的使用習慣等均對CPAP的使用療效產生影響[43]。

3.2 解剖因素治療 OSAHS發病機制中解剖因素占主要作用，上氣道阻塞包括鼻塞、腺體肥大、下頜骨體短小及舌骨位置低導致咽部狹小[7]。OSAHS病人給予器械或手術治療，但均需注意適應證及禁忌證。口腔矯正器適用于下頜后縮的單純鼾癥及輕度、中度OSAHS病人，可作為CPAP不耐受病人的替代治療。手術治療可解除鼻腔阻塞，扁桃體肥大，懸雍垂過長等上氣道解剖異常。懸雍垂鄂咽成型術是目前外科治療中應用廣泛的手段，能有效解除上呼吸道狹窄[44]。

3.3 藥物治療 OSAHS相關性高血壓的藥物治療尚無明確的診療指南，臨床主要結合發病機制及血壓進行藥物治療。OSAHS相關性高血壓中交感神經興奮導致RAAS激活為重要機制，因此作用于這些機制的血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在臨床進行了較多研究，降壓方面取得確切療效[45]。有研究顯示，醛固酮拮抗劑在OSAHS相關高血壓中發揮著重要作用，可能與OSAHS病人夜間體液再分布機制相關，其可促進水鹽排出，減輕體液潴留，從而降低血壓[46]。有研究顯示，醛固酮拮抗劑除降壓外，對降低OSAHS嚴重程度也有效，可改善動脈僵硬度，降低心血管并發癥發生風險[47]，療效不確切，今后仍需進行大量研究觀察療效。

3.4 危險因素、病因治療 通過改善生活方式糾正相關危險因素，包括減肥、戒煙、戒酒、白天避免過度勞累、慎用催眠藥物、改仰臥位為側位睡眠等，此外，應解除創傷后應激障礙、甲狀腺功能減退等可能引起并加重OSAHS狀態及基礎疾病[44]。

4 小 結

隨著科技進步和生活水平提高，OSAHS及高血壓發病率、檢出率增高，兩者之間關系密切，越來越多研究顯示，OSAHS與高血壓之間存在雙向甚至因果關系，且靶器官損害嚴重。但相關致病機制尚未明確，國內研究有地域局限性，醫院住院病人不隨機，缺少大樣本量研究資料。今后需要更多大樣本量、多中心前瞻性研究，明確發病機制，尋找治療靶點，為疾病及并發癥的預防及治療提供思路。