外源性腦利鈉肽聯合芪藶強心膠囊對急性心力衰竭病人心功能指標及GDF-15水平的影響

李劉文，白紅艷，王 崗，姬潤美，李崗峰

急性心力衰竭是多種因素導致心臟結構和功能異常，引起收縮或舒張功能障礙，最終出現呼吸困難、潴留液體等一系列復雜綜合征。急性心力衰竭多為慢性心力衰竭急性加重引起的，常危及生命，病人預后較差[1]。外源性腦鈉肽(rhBNP)應用于急性心力衰竭的治療，具有強心、利尿及擴張血管的作用，能有效改善病人血流動力學狀態[2]。中醫學認為急性心力衰竭是外感邪氣，氣血陰陽虛衰，使水液運化不利所致。藶芪強心膠囊可益氣活血，利水通絡，還能降低血管緊張素Ⅱ水平，改善循環，提高心功能，抑制心室重構[3]，臨床治療急性心力衰竭取得了一定的療效。生長分化因子-15(GDF-15)為新的研究熱點，GDF-15作為心血管保護因子，與心肌肥厚、細胞損傷及急性心力衰竭等病理過程密切相關，機體受到氧化應激、血管緊張素、炎癥損傷和機械牽拉作用時，GDF-15水平呈高表達，GDF-15與急性心力衰竭嚴重程度呈正相關，且在判定臨床療效及評估預后方面具有重要的作用[4]。本研究選取rhBNP聯合芪藶強心膠囊治療急性心力衰竭病人，觀察其對心功能及GDF-15水平的影響，探討可能的作用機制，為今后急性心力衰竭的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年1月榆林市第二醫院就診的112例急性心力衰竭病人，采用隨機數字表法將病人分為觀察組和對照組。觀察組56例，男30例，女26例；年齡45～82(65.37±4.31)歲；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級17例；合并高血壓29例，合并糖尿病16例。對照組56例，男32例，女24例；年齡45～81(66.28±4.09)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級40例，Ⅲ級16例；合并高血壓31例，合并糖尿病18例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有病人均簽署知情同意書，且本研究治療方案經醫院醫學倫理委員會授權批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：符合急性心力衰竭診斷標準[5]；NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；年齡≥45歲。排除標準：其他系統嚴重疾病；不能按規定服藥；病情惡化或出現死亡；對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法 兩組均給予常規吸氧、利尿、強心、擴張血管等基礎治療。對照組給予rhBNP治療，以1.5 μg/kg靜脈注射(時間>90 s)，以0．007 5 μg/(kg·min)速度連續泵入2 d，之后逐步減量至停用。觀察組在對照組基礎上口服芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業有限公司生產，批準文號Z20040141，規格：每粒0.4 g)，每次4粒，每日3次。兩組均治療1個月。

1.4 臨床療效評定標準 根據《中藥新藥臨床指導原則》[6]進行臨床療效判定，心功能明顯改善，臨床癥狀完全消失為顯效；心功能基本改善，臨床癥狀基本消失為有效；心功能未改善甚至加重，臨床癥狀未消失為無效。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5 觀察指標

1.5.1 心功能和NYHA分級 治療前、治療后1個月均行常規彩超檢查，并記錄左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期容積(LVEDV)及左室收縮末期容積(LVESV)變化，測量3次，取平均值。由同1位研究員對病人治療前和治療后1個月NYHA分級進行評定。

1.5.2 血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 治療前和治療后1個月采集病人清晨空腹外周血3 mL，以3 000 r/min離心5 min，之后分離血清，使用放射免疫法進行測定，試劑盒購自美國ABBOTT公司，操作嚴格按照說明書進行。

1.5.3 血清GDF-15 治療前和治療后1個月采集病人清晨空腹外周血3 mL，待血液凝固后離心，以3 000 r/min離心5 min，收集上清液待檢，試劑盒購自美國R&D公司，以1∶50比例稀釋后按操作說明書進行檢測，重復測量3次，取平均值。

1.5.4 安全性指標 治療前和治療后1個月采集病人空腹靜脈血，進行血常規、肝腎功能檢查，并記錄治療過程中可能出現的不良反應，如離子紊亂、血壓降低及心律失常等。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.031，P=0.030)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后心功能指標比較 治療前，兩組LVEF、LVEDV及LVESV比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF較治療前升高，LVEDV及LVESV均較治療前降低，且觀察組優于對照組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

2.3 兩組治療前后NYHA心功能分級比較 治療前，兩組NYHA心功能分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組NYHA心功能分級優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后NYHA心功能分級比較 單位：例

2.4 兩組治療前后NT-proBNP和GDF-15水平比較 治療前，兩組NT-proBNP、GDF-15水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NT-proBNP、GDF-15水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后NT-proBNP和GDF-15水平比較(±s)

2.5 安全性評價 對照組7例病人出現低血壓、頭部脹痛等癥狀，停藥后逐漸減輕；觀察組4例病人出現低血壓、頭暈等癥狀，停藥后癥狀減輕。兩組治療后血常規及肝腎功能無異常變化。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.907，P=0.341)。

3 討 論

急性心力衰竭是心內科的常見疾病，心肌損傷和心肌壞死是新發急性心肌梗死的常見原因，感染、血壓升高、腎功能惡化、心律失常是慢性心力衰竭急性失代償的誘因。目前西醫治療急性心力衰竭的藥物主要包括利尿劑、血管擴張藥、正性肌力藥、血管收縮藥、洋地黃和抗凝藥等，這些藥物均存在一定的心臟毒性[7]。rhBNP可降低心室前后負荷，擴張動靜脈，改善血流動力學狀態，是近年來美國食品藥品監督管理局(FDA)首個批準用于治療急性心力衰竭的藥物，《2018中國急性心力衰竭診斷和治療指南》中推薦使用rhBNP，其較傳統藥物能快速起效，且不良反應少[8]。

中醫藥治療急性心力衰竭取得了較大進展，療效好且安全性較高，中西醫結合治療急性心力衰竭逐漸成為一種趨勢。芪藶強心膠囊可抑制心肌細胞凋亡，改善心室重構，從多環節逆轉急性心力衰竭進程，廣泛用于急性心力衰竭的治療[9]。毛亞妮等[10]應用芪藶強心膠囊聯合曲美他嗪治療82例老年急性心力衰竭病人，結果顯示，其可升高LVEF，改善病人心功能，二者聯合應用可起到協同作用，療效較好。本研究結果顯示，觀察組總有效率(85.71%)高于對照組(69.64%)，治療后兩組LVEF較治療前升高，LVEDV及LVESV均較治療前降低，觀察組心功能改善較對照組明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組NYHA心功能分級優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。說明rhBNP聯合芪藶強心膠囊能有效減輕病人臨床癥狀，改善心功能。

芪藶強心膠囊主要由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子等中藥組成，方中黃芪、附子性溫熱，溫煦心陽，可改善心功能；藥理研究證明，黃芪能促進中性粒細胞生成，提高巨噬細胞殺菌力和心肌細胞的抗病毒能力[11]。丹參活血化瘀，能清除血管內氧自由基，增強機體抗氧化能力；人參大補元氣，增強心肌收縮力；葶藶子瀉肺逐水，改善血液循環，減輕液體潴留[12]。全方共奏養血益氣、強心通絡、溫陽逐水的功效。孫元隆等[13]對芪藶強心膠囊聯合西藥治療急性心力衰竭的文獻進行Meta分析，結果表明在西藥基礎上聯合應用芪藶強心膠囊可改善病人NYHA心功能分級。

NT-proBNP是一種心臟標志物，在心肌細胞受到刺激后產生的，可判斷疾病嚴重程度和預后[14]。GDF-15是一種新型的心臟保護因子，可改善心室重構，抑制心肌細胞凋亡，同時在炎癥、創傷、腫瘤、心血管疾病等應激狀態下呈高表達。喬香瑞等[15]研究顯示，GDF-15與NT-proBNP在判定急性心力衰竭療效方面有相近的效果，兩種指標聯合應用優于單獨應用。本研究結果顯示，治療后兩組NT-proBNP及GDF-15水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。rhBNP是一種人工合成的外源性多肽類化合物，補充rhBNP能較好地拮抗體內神經系統和內分泌系統過度激活，減輕心肌損害和心室重構，改善血流動力學狀態。鮮文[16]研究顯示，rhBNP治療急性心肌梗死能有效改善病人臨床癥狀，降低NT-proBNP和炎性因子水平。腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-8是一種炎性介質，可刺激GDF-15因子在巨噬細胞中快速表達，抑制巨噬細胞活化和炎癥反應[17]。任紅杰等[18]研究顯示，芪藶強心膠囊聯合西藥可降低慢性急性心力衰竭病人體內NT-proBNP、超敏C反應蛋白等炎性因子水平，改善病人心功能，說明rhBNP聯合芪藶強心膠囊能降低炎性因子水平，減輕炎癥對心肌細胞的刺激，抑制心肌細胞凋亡。

綜上所述，rhBNP聯合芪藶強心膠囊能有效改善急性心肌梗死病人心功能，降低血清GDF-15因子和NT-proBNP水平。