烏苯美司膠囊聯合放療對宮頸癌患者的治療效果及預后的影響

張利婷，王許平，石換麗，趙 麗，吳金芳，李歡歡

(1.河北省邯鄲市第一醫院手術室,河北 邯鄲 056002；2.河北省邯鄲市第一醫院婦產科，河北 邯鄲 056002；3.河北省邯鄲市第一醫院老年病科，河北 邯鄲 056002；4.河北省邯鄲市第一醫院心內一科，河北 邯鄲 056002)

宮頸癌是最為常見的婦科惡性腫瘤，發病率在女性生殖道惡性腫瘤的首位，最近幾年的數據顯示宮頸癌有年輕化趨勢[1]。有研究表示，高危型人乳頭瘤病毒與宮頸癌發生發展密切相關，還與個人因素、環境等因素具有密切聯系，可以通過體檢、定期篩查及時發現癌前期的病變情況[2]。由于宮頸癌的前期幾乎沒有任何癥狀，很難發現，但是在婦科檢查時，會隨著病情的發展，女性會出現在陰道分泌物增多以及陰道出血等表現出來[3]。現有的治療方法有化療、放療、手術，定期的進行檢查可有效的改善預后效果[4]。宮頸癌引起的因素主要是性傳播疾病、經期延長、多產、早育、早婚、抽煙、長期口服避孕藥、免疫缺陷與抑制、其他病毒感染、衛生習慣不良等。目前臨床常用的治療宮頸癌的手段包括放療、手術、化療等，烏苯美司具有提升機體免疫力的作用，常用于放療、化療的輔助治療，但是目前國內外關于烏苯美司聯合放療治療宮頸癌的研究還鮮有報道。本研究使用烏苯美司膠囊聯合放療對宮頸癌患者進行治療，觀察效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月—2018年6月在我院收治的宮頸癌病患60例作為研究對象，隨機法將所有宮頸癌患者隨機分為放療治療組和烏苯聯合組各30例，放療治療組：年齡25～36歲，平均(28.97±2.23)歲，TNM分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期16例；烏苯聯合組年齡26～37歲，平均(29.92±5.23)歲，TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；2組宮頸癌患者在以上所述等資料中比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經我院倫理委員會批準(批準號：(2017)倫審第(58)號)，所有研究對象及家屬均簽署了知情同意書。

診斷標準：符合《國際婦產科聯盟(FIGO)2018癌癥報告:宮頸癌新分期及診治指南》[5]對宮頸癌的診斷標準；患者均表現為不規則陰道流血及排液、下腹疼痛等癥狀。

排除標準：合并嚴重內科疾病患者、膀胱障礙者、其他惡性腫瘤、癌癥晚期、盆腔淋巴結轉移、合并其他傳染性疾病、合并其他急性疾病、依從性差。

1.2治療方法 放療治療組在常規治療的基礎上進行放療治療：盆腔基本照射野采用6MVX線前后兩野對穿照射，下界位于閉孔下緣水平，上界位于第4、第5腰椎水平，兩側緣位于真骨盆最大徑旁開2 cm，放射位置包括：兩側盆壁、殘端、骼總、骶前淋巴結，放療的劑量是45 Gy。烏苯聯合組在放療治療組的基礎上采用烏苯美司膠囊治療：在放療治療的同時給予患者烏苯美司膠囊(浙江普洛康裕制藥有限公司，國藥準字：Z20040086，規格：10 mg×15粒/盒)治療，10 mg/次，3次/d，分早中晚進行服用，2組患者均連續治療6周，觀察效果。

1.3觀察指標

1.3.1黏液法檢測癌細胞相關指標水平 使用干凈的棉簽擦拭宮頸周圍以及宮頸周圍的黏液，使用取樣器入宮頸外口1～1.5 cm，然后以順時針的方向轉3圈，然后將已經收集的取樣器和所采集的標本放在試管中，檢測人端粒酶逆轉錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)結果。

1.3.2RT-PCR法檢測癌細胞相關基因表達 抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心半徑5 cm,平均30 s轉速3 000 r離心處理10 min，分離上層血清，在-60 ℃的環境下保存備用。將血液放在不加抗凝劑的試管中，血液凝固將血清吸出。隨后將血液放在乙二胺四乙酸的試管中以后將血漿吸出。采集完成后馬上進行檢測，將抽取血放在取血器后加緩沖液，混勻60 s后滴至試劑卡三滴，插入試劑卡等待50 s，就可以出來活化的蛋白激酶C受體1(Receptor for activated C kinase1,RACK1)、微小RNA-198(microrna-198，miR-198)、微小RNA-329-3p(microrna-329-3p，miR-329-3p)、Ⅱ類反式激活因子(class Ⅱ transactivators，CⅡTA)、溶酶體巰基還原酶(lysosomal thiol reductase，GILT)、天冬酰胺內肽酶(legumain，LGMN)的檢測結果。反應體系：8 μL cDNA模板、10 μL SYBRP Green mix、2 μL PCR Primer mix。反應條件：95 ℃ 10 min；95 ℃ 10 s；60 ℃ 1 min；40個循環。以β-actin為內參，采用2-△△Ct方法計算RACK1、miR-198、miR-329-3p、CⅡTA、GILT、LGMN表達。

1.3.3FACT-G評分、FACT-Cx評分檢測 癌癥患者生命質量測定量表(functional assessmentof cancer therapy-gauge，FACT-G)[6]評分內容有：生理狀況、功能狀況、家庭、社會狀況、情感狀況，總分108分，得分越高說明患者生活質量越好。根據宮頸癌量表(functional assessment of cancer therapy-cervix，FACT-Cx)[7]評分內容有：情感狀況、生理狀況、功能狀況、臨床分期、家庭社會狀況、婚姻狀況等，共計42條目，總分168分，得分越高說明患者病情改善效果越好。

1.3.4酶聯免疫吸附法腫瘤標志物水平 1∶2稀釋標準品后加入反應孔中，37 ℃恒溫孵育箱(北京福意電器有限公司，型號：FYL-YS-50-1028L)中濕育2 h；洗板后加入1∶100倍稀釋后的抗體工作液100 μL/孔，37 ℃恒溫孵育箱中濕育45 min；洗板后反應孔內添加TMB溶液，37 ℃恒溫孵育箱中濕育45 min添加終止液終止反應，使用酶標分析儀(上海酶聯生物科技有限公司，型號：ML-dr3518)檢測450 nm處的吸光度值，檢測糖鏈抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma associated antigen，SCC-Ag)水平。

1.3.5臨床療效評價 依據WHO標準[8]將臨床療效分為：完全緩解、部分緩解、穩定、進展。完全緩解：宮頸癌腫瘤完全消失；部分緩解：宮頸癌中腫瘤縮小一半以上；穩定：宮頸癌中腫瘤縮小或者增大不超過腫瘤本身的25%，且沒有新病灶的出現；進展：宮頸癌中的腫瘤縮小或者增大超過腫瘤本身的25%，且有新病灶的出現(有效為有效緩解+部分緩解)。

1.3.6不良反應情況比較 比較2組在治療宮頸癌過程中患者出現反胃、掉發、出汗等不良反應情況。

1.3.7生存周期比較 在患者治療結束后行為期2年的隨訪，比較2組中位生存期、生存率。

1.4統計學方法 應用SPSS 26.0統計軟件處理數據。計量資料比較采用配對t檢驗和獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1癌細胞相關指標水平比較 2組治療前患者HPV、hTERT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組HPV、hTERT水平低于治療前，且烏苯聯合組HPV、hTERT水平低于放療治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 癌細胞相關指標水平比較Table 1 Comparison of cancer cell-related indicators

2.2腫瘤細胞相關指標表達與宮頸癌緩解程度的關系 2組治療前RACK1、miR-198、miR-329-3p表達比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后的miR-198、RACK1低于治療前，miR-329-3p評分高于治療前，且烏苯聯合組的miR-198、RACK1低于放療治療組，miR-329-3p高于放療治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤細胞相關指標表達與宮頸癌緩解程度的關系Table 2 The relationship between expression of tumor cell-related indicators and the degree of cervical cancer remission

2.3癌變相關指標水平比較 2組治療前CⅡTA、GILT、LGMN水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后的CⅡTA、GILT低于治療前，LGMN高于治療前，且烏苯聯合組的CⅡTA、GILT低于放療治療組，LGMN高于放療治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 癌變相關指標水平比較Table 3 Comparison of cancer-related indicators

2.4FACT-G評分及FACT-Cx評分比較 2組治療前FACT-G、FACT-Cx評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后的FACT-G、FACT-Cx評分低于治療前，且烏苯聯合組的FACT-G、FACT-Cx評分低于放療治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 FACT-G評分及FACT-Cx評分比較Table 4 Comparison of FACT-G score and FACT-Cx score 分)

2.5腫瘤標志物相關指標水平比較 2組治療前CA724、CEA、SCC-Ag比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后的CA724、CEA、SCC-Ag低于治療前，且烏苯聯合組的CA724、CEA、SCC-Ag低于放療治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 腫瘤標志物相關指標水平比較Table 5 Comparison of the levels of tumor markers

2.62組臨床療效比較 烏苯聯合組的治療總有效率高于放療治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組臨床療效比較Table 6 Comparison of clinical efficacy between two groups (n=30,例數,%)

2.72組不良反應發生情況比較 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組不良反應發生情況比較Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups (n=30,例數,%)

2.82組患者生存周期比較與放療治療組比較 烏苯聯合組中位生存期、生存率均較高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表8，圖1。

表8 2組生存周期比較Table 8 Comparison of life cycle between two groups (n=30)

圖1 2組患者生存周期

3 討 論

宮頸癌是最常見的婦科腫瘤，目前常通過手術、化療、放療等手段進行治療，手術治療是比較常用的治療方法，對于比較年輕且還有生育要求的患者可以進行保留子宮且宮頸切除的手術，但是手術治療不是所有患者都可以接受的。放療可以通過放射線進行治療，化療可通過一些化學藥物做輔助[9-10]。

在邢海洋等[11]研究中發現，放療時大量的輻射產生的能量可以破壞掉細胞的染色體，可以使細胞停止生長，起到快速消滅生長以及分裂的癌細胞。在部分研究中發現，放療是一種最為常見的輔助治療以及直接治療癌癥的方法，不同的腫瘤組織以及組織器官在受到放療照射后會出現不同的變化，由于不同的腫瘤組織以及組織器官所以反應程度也會不一樣。細胞分化程度越高放療的敏感度會越低，如果細胞分化程度越低放療的敏感度會越高。本研究發現，與單純應用放療治療的宮頸癌患者相比，應用放療聯合烏苯美司膠囊治療的宮頸癌患者治療效果更加理想。可能是因為，烏苯美司膠囊可競爭性地抑制氨肽酶N及亮氨酸肽酶，增強T細胞的功能，使NK細胞的殺傷活力增強，可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓細胞的再生及分化[12]。除此之外，烏苯美司膠囊還可干擾腫瘤細胞的代謝，抑制腫瘤細胞增生，使腫瘤細胞凋亡，并激活人體細胞免疫功能，刺激細胞因子的生成和分泌，促進抗腫瘤效應細胞的產生和增殖，從而對宮頸癌患者發揮較理想的治療效果。

HPV是一種球形的DNA病毒，可以引起皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，HPV屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，一般會變現在生殖器疣、尋常疣等病癥[13-14]。有研究表示，HPV是具有較高的傳染性的，主要傳播的途徑是通過間接接觸、母嬰傳播、性傳播、醫源性傳播、密切接觸等。發病的部位主要是皮膚黏膜，主要常見的癥狀也比較多，比如菜花狀、雞冠狀、顆粒狀、甲周疣等[15-16]。有研究表示，hTERT是一種在細胞內與癌變密切相關的一種逆轉錄酶[17]。本研究發現，宮頸癌患者HPV、hTERT水平較高，使用放療聯合烏苯美司膠囊治療的宮頸癌患者HPV、hTERT水平明顯下降，說明該治療方案的應用能夠抑制HPV、hTERT水平，出現這一研究結果的原因可能是放療時癌組織縮小，使用烏苯美司膠囊聯合治療，起到促進腫瘤細胞凋亡，提升患者免疫力的作用。

宮頸癌新的腫瘤標志物，都是可以作為宮頸癌的診斷標準[18]。經徐雪翔[19]研究發現，RACK1蛋白可以通過激活PKC來促進腫瘤的多種細胞和侵襲轉移的功能。miR-198是一類癌癥抑制基因，宮頸癌中的細胞增殖的速度會出現明顯的變化，經朱利紅等[20]研究中發現，miR-198可以抑制宮頸癌細胞的侵襲，并且誘導宮頸癌細胞的凋亡，可以為宮頸癌的治療提供新的靶向。miR-329-3p目前關于miR-329-3p在宮頸癌中的研究證明比較少，但是miR-329-3p與宮頸癌患者的預后還是有關系的，可以將miR-329-3p作為宮頸癌患者預后的一種指標[21]。本研究顯示，使用放療聯合烏苯美司膠囊治療的宮頸癌患者RACK1、miR-198、miR-329-3p、CⅡTA、GILT、LGMN、CA724、CEA、SCC-Ag表達水平受到明顯調控，其原因可能是，使用放療聯合烏苯美司膠囊治療，能夠干擾腫瘤細胞的代謝，抑制癌組織的增生、發展，從而發揮治療效果。

本研究也存在一定的局限性，本研究選取病例數較少，且對患者隨訪時間較短，對遠期療效研究的指導意義有所欠缺。下一步研究需增加樣本量，延長對患者隨訪時間，研究該治療方案對宮頸癌患者的治療效果。

綜上所述，烏苯美司膠囊聯合放療治療的效果可顯著改善宮頸癌患者體內的RACK1、miR-198、miR-329-3p水平，并改善臨床癥狀，對宮頸癌有良好的療效。促進臨床癥狀恢復，效果顯著。