體溫對膿毒癥兒童死亡風險的預測價值:一項基于152例膿毒癥患兒的回顧性研究

徐梅先，劉 剛，曹利靜，白新鳳，康 磊，趙 欣

(河北省兒童醫院重癥醫學科，河北 石家莊 050031)

膿毒癥在兒童有較高的發病率和病死率。全球范圍，每年約120萬兒童患病，其病死率因各國醫療衛生條件差異而異[1]。與成人膿毒癥不同，兒童膿毒癥進展快，其死亡多發生于入PICU后48～72 h內[2]，因此開發準確有效的死亡風險預測工具是膿毒癥研究的熱點。近年來，非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid disease syndrome，NTIS)[3]、白細胞介素(interleukin，IL)6[4]、免疫抑制[5]、體溫[6]等基于循證醫學方法被證明與膿毒癥預后相關。近期研究顯示，超高熱和低體溫在膿毒癥患者預示著較高的病死率，但這方面研究主要集中在成年人、新生兒和低年齡段嬰兒[7-8]，尚未見覆蓋更寬泛年齡段兒童的研究報告。兒童自身的體溫調節有其年齡特色，產熱和散熱功能既活躍但又易受到嚴重損害[9]，PICU膿毒癥患兒體溫與預后是否存在相關性尚未可知，因此本研究基于單中心樣本對此進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2020年1月在河北省兒童醫院重癥醫學科收治的膿毒癥(包含膿毒性休克)患兒共152例。根據入PICU前后24 h體溫峰值將患兒分為3組：①超高熱組，39.5～41 ℃；②發熱組，37.5～39.5 ℃；③無熱組，低于37.5 ℃，包括部分低體溫患兒。部分血液凈化患兒入院后根據病情給與血液凈化、冰毯、退熱藥物等措施，會影響體溫監測，對此，體溫數值參考入PICU前24 h內家長提供的體溫數據。本研究超高熱組納入22例，發熱組納入102例，無熱組納入28例。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①符合2016年第三版國際拯救膿毒癥運動指南[10]；②患兒均為社區獲得性感染，就診前并未在當地主要醫療機構以膿毒癥為主要診斷接受綜合干預措施(抗感染、激素、丙種球蛋白、血液凈化等)；③臨床資料詳細完整，在入PICU后即刻行小兒危重病例評分、采集相關血標本、動態監測體溫(1次/h)。排除標準：院內獲得性膿毒癥，原發病繼發膿毒癥造成病情惡化(心臟結構嚴重畸形、慢性腎病、肝病等)，存在原發性或藥物性免疫抑制(免疫缺陷、惡性腫瘤性疾病骨髓抑制期、長期免疫抑制劑、激素使用)，入院24 h內死亡。納入的152例患兒入院后均根據指南，給予標準化集束化治療，包括目標導向的液體復蘇、抗感染、器官功能支持及并發癥的處理等。

1.3方法及研究指標 收集全部患兒入PICU 前后24 h的體溫(腋溫)、小兒危重癥評分、相關炎癥指標(白細胞、C反應蛋白、降鈣素原、初始淋巴細胞、48～72 h淋巴細胞)、總病死率和7 d病死率、基本人口學資料以及住院期間丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB ，CK-MB)、肌酐(creatinine，Cr)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase ，LDH)峰值。比較兩組上述各項指標，分析體溫與患兒危重程度、感染指標、7 d病死率之間的相關性。

為進一步明確體溫對膿毒癥患兒預后的影響，將患兒分為生存組和死亡組。對兩組內超高熱、發熱和無熱比例，小兒危重癥評分、48～72 h淋巴細胞絕對值、C反應蛋白和降鈣素原進行對照分析。利用Logistic回歸模型分析7 d死亡的獨立危險因素，以明確超高熱、發熱和無熱是否與7 d病死率相關。

1.4統計學方法 應用SPSS 24.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗、LSD-t檢驗和秩和檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。死亡風險因素采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患兒結局比較 全部152例膿毒癥患兒中7 d內病死占全部病死82.2%(37/45)。3組7 d病死率分別為36.4%(8/22)，16.7%(17/102)和42.9%(12/28)，以發熱組病死率最低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 患兒結局比較Table 2 Comparison of outcomes of children (例數，%)

2.23組接受血液凈化的患兒比例比較 超高熱組接受血液凈化的患兒有11例，占比50.0%；發熱組接受血液凈化的患兒有34例，占比33.3%；無熱組接受血液凈化的患兒有3例，占比10.7%。3組接受血液凈化的患兒比例比較差異有統計學意義(χ2=9.242，P=0.010)。其中超高熱組與發熱組的接受血液凈化的患兒比例差異無統計學意義(χ2=0.109，P=0.741)；超高熱組的接受血液凈化的患兒比例高于無熱組，差異有統計學意義(χ2=9.432，P=0.002)；發熱組的接受血液凈化的患兒比例高于無熱組，差異有統計學意義(χ2=5.520，P=0.019)。

2.33組相關炎性指標比較 3組相關炎癥指標(白細胞、C反應蛋白、降鈣素原、初始淋巴細胞)比較差異無統計學意義(P>0.05)，但48～72 h淋巴細胞數值3組差異有統計學意義(P<0.05)，其中無熱組和超高熱組數值低于發熱組，且有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 3組相關炎性指標比較Table 3 Comparison of related inflammatory indexes in three groups

2.43組主要血生化指標異常比例比較 3組CK異常率、CK-MB異常率、Cr異常率和LDH異常率無統計學意義(P>0.05)，超高熱組和發熱組的ALT異常率低于無熱組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組主要血生化指標比較Table 4 Comparison of biochemical indicators in three groups (例數，%)

2.57d生存組和死亡組相關指標比較 將所有患者根據7 d的生存情況分為生存組和死亡組。死亡組以無熱患兒占比最高，達40.5%；而生存組以發熱患兒占比最高，達76.5%(P<0.001)。生存組的小兒危重癥評分高于死亡組、48～72 h淋巴細胞絕對值高于死亡組，差異有統計學意義(P<0.05)，2組C反應蛋白和降鈣素原比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 生存組和死亡組相關指標比較Table 5 Comparison of related indicators between survival group and death group

2.67 d死亡風險Logistic回歸分析 對7 d死亡因素納入方程進行Logistic回歸分析，以7 d內死亡作為因變量(生存=1，死亡=0)，以超高熱(是=1，否=0)、發熱(是=1，否=0)、無熱(是=1，否=0)、小兒危重病例評分、48～72 h淋巴細胞絕對值、C反應蛋白、降鈣素原作為自變量，其中小兒危重病例評分、48～72 h淋巴細胞絕對值、C反應蛋白、降鈣素原為連續變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，小兒危重病例評分、48～72 h淋巴細胞絕對值是死亡的危險因素，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 7 d病死率相關因素分析Table 6 Analysis of related factors of 7-day mortality

3 討 論

成人研究表明，體溫與疾病危重程度相關[11]。兒童是感染性疾病的高發人群，臨床上常用體溫的變化來早期識別感染、粗略判斷感染程度以及抗感染治療的效果，但體溫與兒童感染性疾病預后的相關性研究國內外均較缺乏。膿毒癥是PICU主要的死亡原因之一，因此本研究聚焦于膿毒癥患兒體溫與預后的相關性研究，以期明確在非醫學退熱干預情況下初入PICU前后24 h內體溫是否能夠預測院內死亡。本研究結果顯示，全部152例膿毒癥患兒初入PICU前后存在發熱的占81.6%(超高熱14.5%，發熱67.1%)。不同程度發熱組一般人口學資料(性別、年齡)和病情嚴重程度(危重癥評分)類似，PICU住院時間、有創通氣比例也并無差別。但在非PICU，發熱與病情進展存在相關性。Young等[12]研究結果顯示，存在發熱且兒童預警評分升高的患兒，近一半需轉入PICU，而其中12%出現病情迅速惡化。

臨床上，通常通過血清炎癥指標水平來判斷是否存在感染和感染程度，但實際上傳統指標如白細胞、C反應蛋白和降鈣素原與體溫并非平行變化。本研究中超高熱組C反應蛋白、降鈣素原與其他兩組差異并無統計學意義。研究顯示，初始淋巴細胞能夠反映膿毒癥患兒存在一定程度的免疫抑制，且與預后有關[13]。但本研究中，3組初始淋巴細胞差異并無統計學意義，提示了發熱程度的高低與同時刻的淋巴細胞數量不存在相關性。但需提醒的是，膿毒癥進展迅速，及時而正確的治療(抗感染、對癥支持)對改善預后非常重要。本研究中48～72 h淋巴細胞數量顯示發熱組相比超高熱組和無熱組明顯升高，這顯示了免疫抑制情況在改善，且在同等的醫療條件下，發熱組治療48～72 h后的免疫恢復更快，而這有利于改善存活率。

本研究采用了7 d病死率和院內病死率。其原因是相比成年人，膿毒癥患兒入PICU后死亡發生時間較早，多7 d以內， 48～72 h居多。本研究結果顯示7 d病死率為24.2%，占全部死亡病例的82.2%。發熱組7 d病死率最低(16.7%)，而無熱組7 d病死率最高(42.9%)，各組的總體病死率與此類似，這提示發熱組相比其他兩組預后更好。此結論與既往研究類似：成人危重癥患者越早發熱且發熱區間在37.5～39.4 ℃的預后越好[14]；熱峰越高、維持發熱時間越長，存活率越高[15]。成人膿毒癥研究結果顯示，38.3 ℃以下患者病死率較高[16]。超高熱組和無熱組病死率較高的原因可能是：①關于超高體溫，體溫過高就會出現細胞組成成分、局部組織的、器官特異性的、以及全身性的損害，對器官和細胞功能的有害作用超過了發熱帶來的益處[17]，可增加患者死亡風險；且年輕患者感染后炎癥因子水平高，更易表現為超高體溫[6]。②關于無熱，膿毒癥低體溫現象較為常見，其病死率高[18]。其原因機體存在細胞因子水平低的低動力狀態[19-20]，而免疫抑制與預后密切相關[21-22]。

上述研究證實了發熱組存活率高，而超高熱組和無熱組存活率低。為進一步明確不同程度體溫與膿毒癥患兒總體預后是否存在確切的相關性，本研究重新將患兒分組為7 d生存組和死亡組，并對比兩組超高熱、發熱、無熱比例以及小兒危重癥評分、48～72 h淋巴細胞數值等指標。結果顯示，在總體死亡病例中，發熱組占比最低。但Logistic回歸分析結果卻顯示無論超高熱、發熱和無熱，均不是7 d總體病死率的獨立危險因素。

本研究首次探討了PICU內膿毒癥患兒體溫變化與預后的相關性，為兒童重癥醫生認識體溫與預后的關系提供了基礎數據。盡管本研究結果提示發熱組患兒病死率最低，總體病死患兒中發熱組占比最低，但Logistic回歸分析不支持發熱是7 d病死率的獨立影響因素，這可能與納入研究的體溫監測時間短、體溫波動不能完全反映病情變化有關。此外，由于體溫的影響因素較多，包括血液凈化治療、物理降溫(冰毯)、激素、退熱藥物等，因此納入的最高體溫包含入PICU前24 h家長的記錄。家長的描述存在一定的不準確性，是本研究的局限性。