安羅替尼用于化療耐藥的復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)

劉巧珍，陸超，周林平，王飛，董婷，祝江紅

九江市第三人民醫(yī)院，江西 九江 332000

卵巢癌早期無(wú)典型臨床表現(xiàn)，超過(guò)70%患者就診時(shí)已是中晚期，常規(guī)的手術(shù)、化療難以治愈，約70%的患者在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是病死率最高、預(yù)后最差的婦科惡性腫瘤［1］。化療是治療卵巢癌患者的重要手段，能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存期，但部分患者會(huì)繼發(fā)化療耐藥現(xiàn)象，影響預(yù)后［2］。隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)一步研究，越來(lái)越多的單克隆抗體及小分子抑制劑的誕生，為治療卵巢癌提供新的選擇。安羅替尼屬于小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠拮抗血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-Kit）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）等激酶，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)、抗腫瘤血管生成的作用，逐漸被應(yīng)用于晚期癌癥治療［3-4］。本研究旨在分析安羅替尼用于經(jīng)治后（化療耐藥）失敗的復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤患者中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2020 年4 月就診于九江市第三人民醫(yī)院的40 例復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤患者臨床資料。入選患者年齡（54.32±2.14）歲，年齡范圍26～78 歲；腫瘤類(lèi)型：子宮內(nèi)膜樣腺癌3 例，黏液性腺癌2 例，漿液性乳頭狀腺癌35 例。本研究經(jīng)九江市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)治后（化療耐藥）失敗；年齡≥18 歲；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；臨床分期為Ⅳ期；患者和近親屬對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎等器質(zhì)性疾病；過(guò)敏體質(zhì)；精神疾患；病歷資料不全；合并重度感染者；服用其他生物制劑或抗腫瘤藥物治療者。

1.3 方法

入組患者均接受口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg）治療，初始劑量為12 mg，1 次/d，連續(xù)口服14 d 停藥7 d，為1 個(gè)治療周期，直至患者發(fā)生疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)為止。若患者不良反應(yīng)達(dá)到3～5 級(jí)，可適當(dāng)下調(diào)劑量至8 mg/d 或10 mg/d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效［5］。腫瘤完全消失，且持續(xù)1 個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑乘積縮小＞50%，持續(xù)1 個(gè)月以上無(wú)復(fù)發(fā)為部分緩解（PR）；腫瘤直徑乘積增大≤25%，且縮小≤50%為穩(wěn)定（SD）；腫瘤直徑乘積增大＞25%，或存在新發(fā)病灶為進(jìn)展（PD）。CR 率、PR 率、SD 率之和為疾病控制率（DCR）；CR 率、PR 率之和為客觀緩解率（ORR）。（2）記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），其指從隨機(jī)日期至第一次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅娜掌凇＃?）用EORTC 生命質(zhì)量測(cè)定量表QLQ-C30［6］評(píng)估患者治療前、治療1 個(gè)月后生活質(zhì)量，包括情緒功能、軀體功能、認(rèn)知功能、角色功能、社會(huì)功能，每個(gè)維度分值為0～100 分，分值越高者生活質(zhì)量越高。（4）體力狀況。使用卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）評(píng)估患者治療前、治療1 個(gè)月后體力狀況，分值為0～100 分，分值越高者體力狀況越好。（5）參考常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）［5］，將食欲減退、疲勞、肢體疼痛、高血壓、腹瀉、口腔黏膜炎、貧血、惡心、血小板下降等不良反應(yīng)分為0～5 級(jí)，分析不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

40 例患者治療后，PR 20 例（50.0%），SD 例14例（35.0%），PD 6 例（15.0%），DCR 為85.0%（34/40），ORR 為50.0%（20/40）。

2.2 無(wú)進(jìn)展生存期

截止隨訪時(shí)間2020 年12 月31 日，復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤患者的中位PFS 為3.5 個(gè)月（95%CI2.3～5.0），見(jiàn)圖1。

圖1 治療后無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）曲線圖

2.3 生活質(zhì)量、體力狀況

治療后患者生活質(zhì)量各維度評(píng)分、KPS 評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前、后患者生活質(zhì)量、體力狀況對(duì)比（分，）

表1 治療前、后患者生活質(zhì)量、體力狀況對(duì)比（分，）

2.4 不良反應(yīng)

40 例患者中未出現(xiàn)安羅替尼減量現(xiàn)象；患者均出現(xiàn)疲勞、惡心、食欲減退癥狀。見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

3 討論

卵巢癌發(fā)病率約占婦科惡性腫瘤的20%，約占女性惡性腫瘤的2.5%～5.0%［7］。因卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)率較低，大部分患者就診時(shí)病情已發(fā)展為中晚期，錯(cuò)過(guò)根治術(shù)手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)，預(yù)后較差［8］。對(duì)于此類(lèi)患者臨床多采用化療藥物阻礙癌細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，延緩病情發(fā)展，緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存期［9-10］。但化療藥物無(wú)明顯的選擇性，癌細(xì)胞被殺滅的同時(shí)，機(jī)體正常細(xì)胞也易遭受損傷，引起多種藥物性不良反應(yīng)，甚至?xí)霈F(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致部分患者治療失敗［11］。

本研究回顧性分析40 例接受安羅替尼治療的復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤患者，治療1 個(gè)月后評(píng)估療效，結(jié)果顯示，40 例患者中DCR 為85.0%，ORR為50.0%，中位PFS 為3.5 個(gè)月，對(duì)比楊雪晶等［12］研究顯示鹽酸安羅替尼治療晚期卵巢癌的ORR 為33.3%，DCR 為73.3%，中位PFS 時(shí)間5.0 個(gè)月，與其研究結(jié)果相似，可見(jiàn)安羅替尼對(duì)經(jīng)治后（化療耐藥）失敗的復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤患者治療有一定療效。本研究中，治療后患者生活質(zhì)量各維度評(píng)分、KPS 評(píng)分均高于治療前；無(wú)患者出現(xiàn)安羅替尼減量現(xiàn)象，提示安羅替尼有效改善經(jīng)治后（化療耐藥）失敗的復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤患者的生活質(zhì)量、體力狀況。安羅替尼作為多靶點(diǎn)抗血管生成靶向藥，給藥后能抑制VEGF/VEGFR 介導(dǎo)的信號(hào)通路，拮抗Raf/MeK/ErK 信號(hào)通路、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號(hào)通路等下游信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增強(qiáng)血小板通透性、增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞存活等多種作用，有效抑制血管生成［13-14］。安羅替尼還能對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGF/FGFR）、血小板源性生長(zhǎng)因子/血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGF/PDGFR）介導(dǎo)的信號(hào)通路形成抑制，可阻斷3 條血管生成信號(hào)通路，影響內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔的能力與增殖、遷移能力，拮抗微小血管形成，發(fā)揮抗腫瘤作用［15-16］。此外，安羅替尼能特異性結(jié)合c-Kit，阻斷其介導(dǎo)絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）、JAK 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K/AKT）等下游信號(hào)通路傳導(dǎo)，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲等過(guò)程，能夠全面控制腫瘤擴(kuò)散、生長(zhǎng)潛力，阻礙病情進(jìn)展，改善患者病情，減輕疾病對(duì)患者生活質(zhì)量的影響［17］。

綜上所述，經(jīng)治后（化療耐藥）失敗的復(fù)發(fā)難控卵巢惡性實(shí)體腫瘤患者使用安羅替尼治療具有一定的治療效果，提高患者生活質(zhì)量。