注射用聚左旋乳酸在體表軟組織充填中的應用現狀

董誠摯 朱輝

[摘要]聚左旋乳酸（Poly-L-lactin acid，PLLA）在醫學領域已有充分應用。2004年，美國FDA批準塑然雅注射用聚左旋乳酸作為一種填充材料治療與艾滋病相關的面部萎縮。此后，多個注射用聚左旋乳酸品牌相繼在不同國家或地區獲批上市。近年來，注射用聚左旋乳酸被用來改善多部位軟組織凹陷或缺失引起的外觀不滿意。本文從注射用聚左旋乳酸理化性質、基本原理、制備工藝、使用方法、臨床療效、安全性等方面對聚左旋乳酸在整形外科中的應用現狀綜述如下。

[關鍵詞]聚左旋乳酸;注射物;填充材料;軟組織缺失;臨床應用

[中圖分類號]R622? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）02-0182-04

Application of Poly （L-Lactic Acid） for Injection in Soft Tissue Filling of Body Surface

DONG Chengzhi1， ZHU Hui2

（1.Department of Plastic Surgery，Zhejiang Tongde Hospital， Hangzhou 310020， Zhejiang， China; 2.Department of Plastic Surgery Shenzhen Pinganlonghua Hospital，Shenzhen 518000， Guangdong， China）

Abstract： Poly-L-lactin acid（PLLA） has been used in clinic for a long time. Sculpture was allowed in curing AIDS-assist facial atrophy by FDA in 2004. Lately， more PLLA products were allowed in other countries. PLLA for injection is used as a filler to improve the unsatisfaction of lipoatrophy or fat volume loss. Here，the physiochemical characteristics，the preparation process， the usage method，the Clinical Efficacy，the safety of the PLLA in plastic surgery， are reviewed.

Key words： Poly-L-lactin acid; injectant; filler; soft tissue loss; clinical application

聚左旋乳酸（PLLA）在臨床醫學中應用已超過30年的歷史，包括外科縫線、骨內填充材料、軟組織填充材料等。1999年，盧森堡生物技術產業公司首次推出注射用聚左旋乳酸產品[1]。2004年，法國賽諾菲·安萬特有限公司生產的塑然雅牌注射用聚左旋乳酸被美國FDA批準用于治療與艾滋病相關的面部萎縮[2-3]。2006年，美國FDA批準得美研（Derma veil）注射用聚左旋乳酸上市。2014年，韓國食品藥品監督管理局（KFDA）批準愛塑美（Aeshefill）注射用聚左旋乳酸上市[4]。除了上述品牌，還有Umisky、加納菲（Gana fill）等品牌注射用聚左旋乳酸在全球部分國家或地區獲批上市。近年來，隨著聚左旋乳酸制作工藝水平及臨床治療方案逐步提升完善，適應證逐步放寬至各類原因引起的面部或軀體局部凹陷萎縮[5-6]。由于注射后產生注射部位的豐滿感，改善軟組織流失引起的視覺上的衰老感，因此也被國內就醫者譽為“童顏針”。本文就聚左旋乳酸在整形外科的臨床應用進展作一綜述。

1? 聚左旋乳酸的組成成分與制備工藝變化

由于乳酸分子中有一個不對稱的碳原子，具有旋光性，因此，聚乳酸（PLA）也分為聚右旋乳酸（PDLA）、聚左旋乳酸（PLLA）、外消旋聚乳酸（PDLLA）及非旋光性聚乳酸（Meso-PLA）。PLA是重要的生物可降解高分子材料，它的特點是無毒、無刺激性、可生物降解吸收、強度高、可塑性好及易加工成型，降解周期為2～12個月。基于上述特點，以聚左旋乳酸為原材料加工而來的注射用聚左旋乳酸針作為一種刺激自體膠原增生類的醫學產品，在臨床上開始被作為一種理想的填充材料應用。

各類填充材料的理化性質隨著醫學發展及臨床使用經驗的積累與總結不斷調整改進，化學性質包括pH、電荷或正負離子、親水性等，物理性質包括微觀尺寸大小、形狀、連接結構及表面積（降解能力）等[7]。刺激膠原增生類產品的臨床應用也經歷了這樣的過程。第一代刺激膠原增生類產品于1985年面世，單純以聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）為基礎，微粒直徑20～100 μm，相對不均勻的微粒大小產生了超出預期的炎癥反應，導致注射部位炎性肉芽腫的發生率顯著上升[8-9]。隨后的研發中，微粒大小被控制在25～40 μm[10]。微粒大小的縮減降低了并發癥的同時也降低了對機體的刺激，導致合成的膠原纖維蛋白減少。

如今的PLLA一般制備成凍干粉末，其中包含PLLA微粒、羧甲基纖維素和非致熱性甘露醇[11]。微粒直徑一般為40～63 μm。這一直徑的微粒一方面可以避免被真皮巨噬細胞吞噬或通過毛細血管壁被循環系統帶走，另一方面又能夠很容易地使用26 G針頭注射[10，12]。使用無菌注射用水適當水化后，PLLA懸浮液可以被順利注射入治療部位。不斷進步的制備工藝使得PLLA在臨床應用中安全性不斷提升，醫生可以更好地掌握藥品性質，為就醫者帶來更滿意的治療效果。

2? 聚左旋乳酸的生物刺激特性與作用反應機制

PLLA是一種擁有生物相容性的、可生物降解的合成聚合物。PLLA被注射后會使注射部位產生亞臨床異物炎癥反應，藥物微粒隨之被包裹，并刺激纖維組織增生以及I型膠原蛋白沉積在細胞外基質中[13]。這一過程在動物模型和臨床研究中都已闡明[12，14-16]。由于藥液注入后的軟組織機械擴張及水腫，注射部位治療后即刻能觀察到軟組織體積增加，這一現象會在注射后的數小時到幾天內消失，但對于遠期療效的預測與療程方案的制定非常有幫助[17]。注射后的3周內PLLA微粒被組織包裹，4周后微粒周圍開始出現肥大細胞、單核巨噬細胞、多核巨噬細胞及淋巴細胞。注射后3個月，這些細胞數量減少，炎癥減輕，膠原纖維蛋白數量開始上升[18]。注射后6個月，膠原纖維蛋白數量顯著增加，炎癥細胞降低至注射治療前水平[19]。經研究表明，在注射后的第1、3、6個月，PLLA微粒分別減少了6%、32%、58%[15]。在注射后的8～24個月，在PLLA微粒周圍不僅觀察到了Ⅰ型膠原纖維蛋白，還觀察到了Ⅲ型膠原纖維蛋白[16]。在注射后的9個月左右，PLLA微粒通過與乳酸分解相同的代謝途徑完全分解代謝[14]。經過一個或多個療程的治療，增生的膠原纖維蛋白的累積量帶給患者希望看到的自然填充效果[18]。

3? 聚左旋乳酸的適應證與使用方法

軟組織填充材料廣泛應用于治療體表各部位的軟組織凹陷。PLLA也是如此，并尤其適合面部各部位凹陷的治療，目前常見的PLLA治療部位包括面頰部、太陽穴、法令紋、木偶紋、頦部及眶下區等部位[20]。

PLLA產品使用前應先將藥物復溶，不同廠家的產品對復溶的液體量要求會稍有不同。一般先加入5～10 ml無菌注射用水或生理鹽水，再加入2%利多卡因2～4 ml，將液體總量控制在8～12 ml。利多卡因的使用可以顯著緩解注射時產生的疼痛。復溶后需將藥品靜置水化，根據不同廠家的產品一般水化時間要求在數十分鐘至兩小時不等。充分的水化可以顯著降低治療后炎性肉芽腫或結節的發生率[21]。

就醫者常規術前溝通、面部清潔并攝像后，即可準備開始注射。一般采用26 G或27 G針頭注射，注射層次可以選擇皮內或皮下，但是皮內注射有可能增加肉芽腫或結節的發生率[21]。藥物需均勻注射至治療部位，注射后可適當按摩，保證藥量均勻，避免局部藥物過多引發肉芽腫或結節。首次注射劑量一般控制軟組織體積水腫增大至就醫者滿意大小為宜，不宜過多注射，這樣設計注射方案的好處是通過隨訪消腫后膠原纖維增加的體積，估算注射量與增生量的關系，同時確保增生量不會過多，有利于預估總療程。同時，由于每次注射均沒有超過就醫者實際需要量，避免了術后出現治療部位腫脹而影響外觀的可能性，提升了就醫者治療過程中的體驗。

術后囑就醫者每日按摩治療部位5次，每次5 min，使PLLA微粒分布更均勻，降低并發癥的發生[22]。術后每3個月對就醫者進行隨訪，評估上一次的治療效果并確定下一治療時間。由于注射后9個月PLLA已基本代謝，因此，早期臨床上一般認為注射后9～12個月療效到達最佳狀態[23]。

隨著產品工藝的改進，一些廠家生產的聚左旋乳酸針使用后已不需要就醫者自行按摩，并將增生穩定的時間提前至4～6周，從而在進行相同療程的情況下縮短總的治療時長跨度，使就醫者盡快得到滿意的治療效果。有研究表明，PLLA對不同膚色的人群刺激增生的效應時間不同，從而針對不同膚色的就醫者需要制定不同的治療間隔時間[24]。

4? 聚左旋乳酸的臨床療效

目前，注射聚左旋乳酸后常從下列五個方面評價治療效果：①第三方皮膚科專業人員觀測，觀測指標包括光澤度、光滑度、色素沉著情況、紅斑或丘疹及毛孔大小等方面，可采取評分量表的形式，比較治療前后的皮膚情況;②患者主觀滿意度，設計滿意度調查問卷，獲取就醫者對治療的主觀感受;③整形外科標準化治療前后照片，通過照片形式獲取治療前后變化的直接印象。也可采取計算機輔助三維攝像的方式，可以更加精確地獲取面部容量變化數據[23，25];④皮膚生理狀態檢測，使用皮膚科專業設備，檢測皮膚角質層含水量，皮膚彈性等指標，更加客觀地評估膚質變化情況;⑤安全性觀察，隨訪就醫者治療后是否出現不良反應或并發癥[22]。

國內外已有一些臨床醫師開始從上述幾個方面來評價聚左旋乳酸的臨床療效，隨訪一般持續2年。絕大部分就醫者均對聚左旋乳酸的治療效果表示滿意，不同的研究中滿意度為87.5%～99.1%[21-22，26]。美國整形外科醫師協會一項調查顯示，相較于面部外科手術治療，就醫者對注射治療的接受程度更高。另一項調查顯示，對于PLLA的面部填充治療，總體滿意度達92%，包含45%的“非常滿意”[27]。不過，在一項隨機雙盲對照的多中心研究中，對照組僅使用生理鹽水注射治療，隨訪發現仍然有55%的就醫者對治療效果滿意[22]，提示注射治療過程本身對就醫者存在一個積極的心理暗示。該研究同時發現，經聚左旋乳酸治療后，皮膚角質層含水量及皮膚彈性均有所提升，提示這一治療方式除了增加軟組織容量，還能在一定程度上改善膚質[22]。除了面部，聚左旋乳酸也被用于治療軀干軟組織容量不足及軀體年輕化，常見部位包括手部、胸部及臀部等[26，28-31]。也有臨床醫師將其應用于乳頭重建及乳房切除術后的肋間外觀畸形矯正，也取得了良好的治療效果[32-33]。

5? 聚左旋乳酸臨床應用的安全性

PLLA在人體內代謝分解的過程中不產生毒性或有害物質，最終代謝產物為水與二氧化碳。注射后常見的不良反應包括局部皮膚腫脹、丘疹及結節等[34-35]。罕見不良反應包括栓塞、增生性瘢痕及瘢痕疙瘩、注射部位病理性神經痛等[36]。皮膚腫脹多在1周內自行消退[22]。丘疹與結節的發生率為0%～44%[37-38]。部分患者的丘疹與結節持續時間將超過15 d，但隨訪至第2年，73.9%的患者這一癥狀已消失或肉眼不可見[34]。結節的治療主要包括保守治療與手術切除，保守治療包括早期按摩及類固醇藥物注射，手術切除常用于軀干部位的治療[28]。正確的藥品復溶與水化、注射層次、注射劑量及術后護理可以顯著降低丘疹與結節的發生率。國內目前已有關于額部注射聚左旋乳酸后右眼失明的病例報道[39]。目前，臨床上尚無能夠將PLLA快速分解或降解的藥物或制劑，因此，發生栓塞后，只能以對癥支持治療為主。發生在眼部的栓塞，治療方案以降眼壓、擴血管、高壓氧及糖皮質激素等為主，對于醫治不及時的患者，預后較差[40]。增生性瘢痕及瘢痕疙瘩發生的幾率非常低，可能與注射部位、同一部位的反復注射治療及患者本身體質有關，但目前并沒有相關研究證據證明這一情況[41]。注射部位病理性神經痛也有文獻報道，發病機制尚不明確，可能與機體局部炎癥反應誘發周圍神經炎有關，注射針頭直接損傷神經的可能性也不能除外，治療以糖皮質激素與長效麻醉劑混合局部注射緩解癥狀為主[36]。

6? 聚左旋乳酸的臨床應用現狀

隨著基礎研究的深入及臨床經驗的積累與完善，目前已有多個品牌的聚左旋乳酸產品面世，產地包括中國、美國、法國、韓國等多個國家和地區，相關臨床試驗已在國內多家醫院展開。已投入臨床使用的注射用聚左旋乳酸品牌以第一類、第二類醫療器械資格為主，截止投稿前尚無品牌獲批第三類醫療器械資格。

注射用聚左旋乳酸以凍干粉形式運輸與儲存，有部分產品已提前復溶與水化，供臨床醫師以針劑形式直接使用，無需配制。由于其微創、長效、相對安全等特點，以及與其他填充類產品或自體組織不同的特點，臨床上受到部分就醫者的歡迎。與自體脂肪移植或玻尿酸注射填充相比，注射用聚左旋乳酸的臨床使用量更少，雖然文獻已報道了一些注射經驗，但并無統一的注射指南，部分醫師臨床經驗積累相對不多，甚至比較陌生，同時對于這一藥品標準化生產、藥品療效的客觀評估、不良反應及并發癥的防治等方面也還有許多工作需要深入研究。因此，作為一款基于刺激自體膠原纖維組織再生原理的注射填充產品，臨床醫師使用前需要學習相關基礎理論知識，樹立“少量多次”的注射觀念，避免單次注射量過大引起的外觀不滿意或藥物濃度過高引發的炎性肉芽腫與結節。在眶周區或鼻唇溝等血管分布密集、血管解剖變異率高的部位更應仔細，避免藥物進入血管引起栓塞等嚴重并發癥。

目前，國內已投入臨床試驗的聚左旋乳酸在產品規格設計上比較合理，一般廠家均提供多規格產品，針對不同部位缺失的體積不同，復溶后體積不同，減少藥液浪費。和“塑然雅”等早期產品相比，聚左旋乳酸復溶后單位濃度更低，從而降低了結節產生的風險，但增加了注射次數與治療時長才能獲得同樣的治療效果。在復溶的過程中，可以加入少量利多卡因，使就醫者在治療過程減輕疼痛，提高滿意度。由于聚左旋乳酸獨特的生物學特性，使其在臨床應用中有了獨特的應用場景，僅采用注射的方法達到一個長期有效的填充效果，對廣大就醫者而言，非常具有吸引力。

7? 小結

臨床上，注射用聚左旋乳酸對于顏面部及軀體的體表軟組織凹陷矯正及膚質改善有一定的治療效果[22]，其藥理作用相較于其他填充材料在某些情況下有獨特的優勢。經過十余年的臨床應用，藥品制備工藝及使用方法已取得較大進步與完善。不同廠家的產品性質存在較大區別，臨床應用時應保持與廠家的溝通，確保對藥品的正確掌握。在臨床醫師充分了解產品特性并熟練掌握注射技巧的情況下，這項治療可以給就醫者帶來安全和滿意的治療體驗。但對于藥品不良反應及并發癥的防治，目前鮮有文獻報道。如何進一步提高藥品臨床應用安全性還有待更加深入的研究。

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[收稿日期]2020-10-22

本文引用格式：董誠摯，朱輝.注射用聚左旋乳酸在體表軟組織充填中的應用現狀[J].中國美容醫學，2022，31（2）：182-185.

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