蒼附導痰丸對肥胖型PCOS不孕癥患者妊娠結局的影響

楊石芳 劉靜 譚毅 王蓓 陳艷珺 李季濱 邱巍峰

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome and insulin resistance，PCOS)是一種臨床表現多態性的內分泌代謝綜合征，是育齡期女性不孕的常見原因，且有50%～70%的患者伴有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及肥胖[1]。PCOS的發病機制目前尚不明確，目前證實線粒體功能異常參與了PCOS的發生發展過程[2,3]。二甲雙胍是治療PCOS的常用藥物，能很好的改善胰島素抵抗，糾正糖脂代謝，改善炎性反應而實現治療目的[4]。克羅米芬是促進排卵的常用藥物，能很好的改善PCOS患者激素水平、IR及其提高妊娠率，廣泛應用于臨床治療[5]。從中醫角度說，肥胖型PCOS發病主要與脾、腎密切相關，腎精不足、沖任缺乏，脾氣虧虛、痰濕內生，則發為此病。中醫藏象學說中的脾臟大體類似于西醫解剖學中的肝臟和胰腺，中醫學理論中脾的功能多包含了消化、吸收和轉化糖、脂肪、蛋白質的功能，相當于現代醫學中肝和胰腺共同的生理功能，因此可以認為脾虛不運、痰濕阻滯是糖脂代謝紊亂之本，也是肥胖型PCOS之本，因此運濕化痰及其健脾理氣為治療的關鍵[6]。《葉天士女科全書》中明確記載有蒼附導痰具有很強的化痰祛濕與理氣健脾的功效，主治“氣虛，形盛多痰，而至數月經始行，進而出現盛肥痰而閉經，肥人氣虛而出現多痰瘀白帶多”，而現代醫學PCOS表現為閉經、不排卵、不孕，月經少，且經量不足[7]。本研究根據蒼附導痰丸的對于肥胖型PCOS治療的獨有功效，收集臨床患者進行研究，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年7月至2020年10月在石家莊市第三醫院婦科門診收集不孕癥(肥胖型PCOS)患者120例(105例順利完成臨床研究，對照組與觀察組分別為55例和50例)，對2組患者治療前的基本資料進行分析顯示差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員同意，研究人員均在知情同意書上進行確認簽字。見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 標準

1.2.1 診斷標準：按照2003年鹿特丹專家會議所制定的PCOS診療標準進行診斷，主要內容[8]：①出現高雄激素所導致的相關并發癥；②排卵稀少，嚴重時甚至消失；③影像學檢查顯示卵巢出現多囊樣改變，以上3條至少滿足1條才可以確診，需要進一步排除其他內分泌原因所誘發的高雄激素血癥。肥胖的診斷[9]：依照世界衛生組織2000年制定的肥胖亞太地區診療標準：體重指數(body mass index，BMI)≥25 kg/m2且腰臀比(waist-to-hipratio，WHR)≥0.85。

1.2.2 納入標準：①依照診斷標準確診的患者；②患者無其他內分泌系統疾病；③未合并重要臟器的功能異常；④患者嚴格遵循醫囑。

1.2.3 排除標準：①出現其他內分泌疾病；②出現重要器官功能異常；③ 1個月內使用過激素；④存在嚴重的心理疾病；⑤患者不能嚴格遵循醫囑。

1.3 治療方法 對照組患者給予口服二甲雙胍+克羅米芬(二甲雙胍商品名格華止，美國百時中美施貴寶公司生產，規格：500 mg/粒；克羅米芬，上海衡山藥業有限公司，規格：50 mg/粒)：二甲雙胍口服(早晚餐中各口服1片)，連續服用12周，克羅米芬促排卵治療方案：在月經周期的第5天開始口服克羅米芬治療(50 mg，1次/d)，連續口服5 d后停藥，進行12周(3個月經周期)治療[10]。觀察組在對照組的基礎上加用蒼附導痰丸，組方：枳殼10 g、生姜5 g、半夏10 g、蒼術10 g、茯苓15 g、膽南星6 g、陳皮10 g、香附10 g、神曲15 g、甘草6 g。根據患者的月經周期進行辨證加減，在經前其加牛膝10 g、益母草10 g、澤蘭10 g；經期加牛膝10 g、五靈脂10 g、蒲黃10 g；經間期加皂角刺10 g、桃仁10 g；經后期加枸杞10 g、菟絲子10 g；如果月經量少加用牛膝10 g、當歸10 g；出現嗜睡頭暈癥狀加礞石10 g、石菖蒲10 g；出現小腹痞塊加莪術10 g、三棱10 g；腎陽虛加淫羊藿10 g、紫河車10 g；出現腎陰虛加墨旱蓮10 g、女貞子10 g。藥物煎煮成汁液400 ml，1劑/d，分早晚2次口服，連續口服12周(3個月經周期)[11]。

1.4 觀察指標與測量方法

1.4.1 胰島素抵抗：行口服糖耐量實驗，取空腹血漿胰島素(fasting plasma insulin，FINS)、C肽、胰島β細胞功能(homeostasis model assessment of β cell，HOMA-β)，并根據公式計算胰島素抵抗指數(home ostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)=空腹胰島素水平(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.4.2 激素水平測定：抽取靜脈血，2 000 r/分離心20 min后提取上層血清采用激素水平(黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、總睪酮(testosterone，T)、雌二醇(estradiol benzoate，E2)。

1.4.3 卵巢情況評估：使用SSD-7型彩色超聲診斷儀(7.5 MHz的探頭頻率)，行陰超聲，檢測出卵巢的卵泡數量、測出主卵泡直徑，并測定(橢圓法)出卵巢體積[12]。

1.4.4 子宮內膜情況評估：使用彩色多普勒并采用Gonen分型法對子宮內膜形態學進行分型[13]。

1.4.5 妊娠情況調查：周期排卵率及其周期妊娠率的記錄需要根據陰道脫落上皮細胞檢查(exfoliative cytoscopy of vagina，BBT)實驗及其陰道彩超檢查記錄：排卵情況，紀錄卵泡的大小及其周期數與妊娠數。周期排卵率=排卵周期數/周期數，周期妊娠率=臨床周期妊娠數/周期數。可以分為臨床妊娠、生化妊娠、異位妊娠形式，臨床妊娠指宮腔內孕囊在宮腔內，且具有胚芽及其胎心；生化妊娠是指排卵后血HCG不是逐漸升高，而是逐漸降低甚至消退；異位妊娠指的是受精卵在宮腔以外的其他地方著床[14]。

1.4.6 臨床癥狀評分：比較2組PCOS患者在治療前后臨床癥狀積分變化情況，癥狀包括閉經、神疲嗜睡、帶下量多、頭暈目眩、胸悶多痰、根據其嚴重程度分為無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重度(3分)。

1.4.7 不良反應情況：出現二甲雙胍相關的胃腸道反應、出現中藥湯劑出現的皮膚過敏反應(瘙癢、皮疹等)，二甲雙胍導致的低血糖事件(自覺出現低血糖癥狀或檢測指尖血糖<3.9 mmol/L)。患者本人及家屬自行記錄。

2 結果

2.1 患者完成臨床情況及退出原因 對照組55例、觀察組50例完成。對照組因個人原因放棄治療2例，因不能耐受二甲雙胍導致的嚴重胃腸反應而放棄治療3例；觀察組因個人原因放棄治療3例，因不能耐受二甲雙胍導致的嚴重胃腸反應而放棄治療4例，因不耐受湯藥出現的皮膚瘙癢而放棄治療1例。

2.2 2組患者治療前后胰島素抵抗指標比較 治療后2組患者C肽、FINS、HOMA-IR均低于治療前(P<0.05)，且觀察組的C肽、FINS、HOMA-IR量均低于對照組(P<0.05),治療后2組HOMA-β的表達量均高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組患者HOMA-β高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后胰島素抵抗指標比較

2.3 2組患者治療前后外周血清激素水平比較 治療后2組患者外周血清LH、T均低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，治療后2組患者的FSH、E2均高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后外周血清激素水平比較

2.4 2組患者卵巢及子宮內膜情況比較 治療后2組患者的主卵泡直徑、卵泡數目、卵巢體積、子宮內膜厚度均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前卵巢和子宮情況比較

2.5 2組患者排卵及妊娠結局比較 觀察組周期排卵率及周期妊娠率均高于對照組(P<0.05)；且觀察組臨床妊娠率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5、6。

表5 2組患者排卵及妊娠結局比較

表6 2組患者妊娠結局比較 例(%)

2.6 2組患者治療前后臨床癥狀比較 治療后2組患者月經停閉、帶下量多、胸悶多痰、頭暈目眩、神疲嗜睡積分均較治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表7。

表7 2組患者治療前后臨床癥狀比較 分,

2.7 2組患者中不良反應情況比較 2組患者治療過程中均未發生明顯的嚴重不良事件，湯藥不良反應(皮疹)顯示觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，二甲雙胍相關不良反應(胃腸道、低血糖)發生率2組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表8。

表8 2組患者不良反應情況比較 例(%)

3 討論

PCOS不但會出現體內激素水平的異常，還會出現血脂代謝的異常，血脂代謝異常會出現肥胖，出現IR，因肥胖與IR均對竇卵泡的發育有一定的抑制作用，因此對生殖功能產生一定的影響，此外對丘腦-垂體-性腺軸產生不良的影響，進而導致排卵的困難，此外肥胖及其血脂代謝的異常，進而導致相關并發癥的出現，出現相關的不良妊娠結局。除了內分泌異常外，還存在明顯的代謝異常，代謝異常不但影響遠期預后，還對生殖產生不良影響，如 IR，肥胖可以破壞竇卵泡的發育，干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，導致慢性不排卵，代謝異常可增加患者孕期并發癥發生及導致不良妊娠結局[15]。中醫理論認為：PCOS-IR發病主要與脾、腎密切相關，腎精不足、沖任缺乏，脾氣虧虛、痰濕內生，則發為此病。中醫藏象學說中的脾臟大體類似于西醫解剖學中的肝臟和胰腺，中醫學理論中脾的功能多包含了消化、吸收和轉化糖、脂肪、蛋白質的功能，相當于現代醫學中肝和胰腺共同的生理功能，因此可以認為脾虛不運、痰濕阻滯是糖脂代謝紊亂之本，也是PCOS-IR之本[6]。“脺(即胰腺)為脾之副臟”。胰島素是“脾”運化功能的物質基礎。脾主運化功能下降是IR導致脾運化失職的具體表現[16]。PCOS在中醫中歸屬于“閉經”及其“不孕”的范疇，該病病因非常的復雜，且證型較豐富，屬于痰濕內阻證，進而患者嗜肥甘厚味，濕濁內蘊，進而導致下注宮胞、胞脈、阻滯沖任而出現月經不規律，出現外溢肌表，進而出現頭目肥胖，因出現氣道內阻，而使氣機生發失調，而使脾胃功能失調，使水濕內滯，進而聚濕生痰，痰濕內滯阻塞沖任而形成閉經[16]。

蒼附導痰丸中的黃芪與黨參具有益氣健脾的功效[17]，對后天之本具有很好的滋補作用，脾虛旺導致痰濕不能生，而麩炒與白術具有健脾益氣的功能，還有化濕利水的作用，而茯苓具有健脾利水滲濕的功效，蒼術健脾燥濕[18]，而制南星與陳皮有燥濕化痰功能，此外陳皮還有理氣消滯的功效，而枳殼與香附具有行氣寬中的作用，川芎有很好的行氣活血的作用，澤蘭有消腫活血的作用，而甘草有一定的解讀作用，還能很好的調和以上藥物[19]。卵泡期加用熟地黃可以補腎滋陰及其填精的作用，而菟絲子、桑葚子及其覆盆子有補腎益精，丹參具有活血通絡的功能并且助滋養腎精，進而促進卵泡生長。在排卵期加用杜仲、川斷、鹿角霜、菟絲子及其桑寄生具有很好的補腎溫陽之功效，進而促進卵泡的排出。全方具有一定的益氣健脾、化痰祛濕進而使胞脈通暢的作用，在卵泡期(補腎添精)及其排卵期(補腎溫陽)分別進行治療，促進了卵子的生長及其排出，為受孕創造條件[20]。研究表明，LH的連續性升高導致卵泡膜細胞增生并分泌大量的雄激素，這都導致卵泡膜的纖維化而導致排卵障礙，而導致FSH的釋放量減少，而導致卵泡成熟受阻，這些均導致不孕，因此可以將LH/FSH的升高作為其檢測不孕的重要指標[21,22]。與此同時子宮內膜與優勢卵泡的發育要同步進行，這樣才能使胚胎植入子宮內膜(內膜容受性)，因此是否能受孕將取決于卵泡的發育及其受精卵的植入，并且子宮內膜的發育有著密切關系。本結果顯示，加用蒼附導痰丸后，患者的主卵泡直徑、卵泡數目、卵巢體積、子宮內膜厚度均能進一步降低(P<0.05)。此外還能進一步降低C肽、FINS、HOMA-IR(P<0.05)，而進一步升高HOMA-β(P<0.05)，進而實現了改善IR的功能。此外還能進一步降低LH、T(P<0.05)，而進一步升高FSH、E2(P<0.05)。說明加用蒼附導痰丸后能很好的改善PCOS患者卵泡、子宮內膜質量、改善胰島素抵抗，進而改善激素水平。本研究評估排卵率及其妊娠結局的結果顯示，觀察組的周期排卵率及其周期妊娠率均高于對照組(P<0.05)；且觀察組臨床妊娠率明顯高于對照組(P<0.05)。癥狀的改變結果顯示，治療后2組患者月經停閉、帶下量多、胸悶多痰、頭暈目眩、神疲嗜睡積分均較治療前降低(P<0.05)，治療組低于對照組(P<0.05)，說明改善IR、激素水平后能很好的改善臨床癥狀，說明該藥治療的有效性。評估本治療方案的有效性，結果顯示并無嚴重不良反應的發生，說明治療方案的有效性。

綜上所述，治療PCOS過程中，為了達到更好的治療效果，我們應該重視中西醫結合療法，治療過程中要實現改善IR及其激素水平，并注重對卵巢及其子宮內膜的監測，蒼附導痰丸的臨床應用，進一步明確了該藥的治療價值，能夠更好的指導臨床工作。