吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌的臨床療效及其影響因素分析

肺腺癌是臨床常見的肺癌類型之一，患者早期的臨床癥狀主要是刺激性咳嗽、發(fā)熱、喘息等，疾病初期確診難度高且強度大，很多患者在確診時疾病已經(jīng)到中期或是晚期，從而使患者錯失了最佳的治療時期[1-2]。目前，手術(shù)仍然是肺腺癌最理想的治療方法，放療和化療對肺腺癌的療效不佳，且不良反應較大。隨著以吉非替尼為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）類藥物投放市場，其迅速成為了晚期肺腺癌患者的理想治療選擇[3-4]。EGFR-TKI類藥物其作用機理是可加速腫瘤細胞凋亡，阻礙腫瘤血管形成[5-6]。為了進一步了解該類藥物治療晚期肺腺癌的臨床效果，本研究選擇了2016年1月—2019年12月60例ALD患者作為分析對象，對吉非替尼靶向治療的臨床應用價值進行了探討，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2019年12月在醫(yī)院接受治療的60例晚期肺腺癌患者（advanced lung adenocarcinoma，ALD）患者作為分析對象。其中男33例，女27例。平均年齡（63.4±5.7）歲，年齡37～81歲。臨床分期：Ⅲ B期28例，Ⅳ期32例。入選患者均經(jīng)病理檢查確診，均為放療或化療失敗或不愿接受放療和化療的ALD患者。患者治療前檢查血液常規(guī)、肝腎功能和心電圖均正常。其中，通過直接測序法或ARMS法檢測25例患者EGFR基因狀態(tài)為基因敏感突變型，其余患者基因狀態(tài)不明。有以下情況之一者不予納入本項分析：（1）治療前30 d內(nèi)接受過厄洛替尼等其他EGFR-TKI藥物治療者；（2）伴其他惡性腫瘤的患者；（3）正在接受其他抗腫瘤治療方案者；（4）活動性肺間質(zhì)病變患者；（5）無可評估測量病灶的患者；（6）預計生存時間少于3個月；（7）孕婦和哺乳期患者。

1.2 治療方法

均給予吉非替尼（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20171297，規(guī)格：250 mg×10片）口服治療，250 mg/次，每日1次于早餐后1 h溫開水送服，在服用吉非替尼前后應避免服用其他藥物。持續(xù)服藥直到疾病進展或患者有無法耐受的不良反應出現(xiàn)。在開始靶向治療的前3個月中，患者每月應進行胸部CT和腹部超聲檢查；治療3個月后每2個月到院復查1次，共觀察1年時間。對于有腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移的患者，必須在復查期間進行腦MRI或骨ECT檢查。

1.3 觀察項目

觀察記錄治療后不良反應情況并按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）分級進行不良反應的Ⅰ～Ⅳ度評價，分級愈高代表該不良反應程度越嚴重[7]。記錄該組患者的緩解時間、疾病進展時間、總生存期、平均生存期、1年生存率，評價臨床療效，并對可能影響療效的相關因素進行分析。緩解時間是指從首次完全緩解或部分緩解至疾病進展的時間。疾病進展時間是指從患者開始吉非替尼靶向治療時起直到疾病進展的時間。總生存期是指從患者開始吉非替尼靶向治療時起直到死亡的時間。療效判斷按照實體瘤RECIST1.1評價標準[8]：（1）完全緩解（complete remission，CR）：除結(jié)節(jié)性病變外，所有可測量的目標病灶全部消失。（2）部分緩解（partial remission，PR）：與基線值相比，目標病灶的最長徑之和與基線相比減少30%以上。（3）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：與治療開始所紀錄的最小長徑之和相比，目標病灶的最長徑之和變化程度介于PR和PD之間。（4）疾病進展（progressive disease，PD）：與治療開始所紀錄的最小長徑之和相比，目標病灶最長徑之和增加20%以上，或出現(xiàn)新的病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%；治療有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行本次研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析，計量資料表示為（±s），計數(shù)資料以（n，%）表示，對影響療效相關因素進行分析時采用四格表法進行樣本率的χ2檢驗，以P＜0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例療效相關影響因素分析

60例ALD患者中完全緩解4例（6.7%）、部分緩解23例（38.3%）、穩(wěn)定28例（46.7%）、疾病進展5例（8.3%），平均緩解時間（7.94±2.01）個月，5例疾病進展患者的平均進展時間為（4.74±1.52）個月，所有患者總生存期5.8～27.6個月，平均生存期（9.06±3.48）個月，1年生存率48.3%（29/60），疾病控制率為91.7%（55/60），有效率為45.0%（27/60）。對相關療效影響因素進行分析可見，吉非替尼靶向治療的有效率，以基因突變型患者高于基因狀態(tài)不明患者，女性患者高于男性患者（P＜0.05）；而年齡≥60歲與否、肺癌分期Ⅲ B期或Ⅳ期、1次或多次化療均對于治療有效率無顯著影響（P＞0.05），詳見表1。

表1 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例療效相關影響因素分析 [例（%）]

2.2 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例不良反應分析

60例患者應用吉非替尼靶向治療的不良反應主要有皮疹（73.3%，44/60）、瘙 癢（25.0%，15/60）、腹 瀉（21.6%，13/60）、食欲不振（8.3%，5/60）等，不良反應強度大多為Ⅰ～Ⅱ度，詳見表2。

表2 吉非替尼靶向治療晚期肺腺癌60例不良反應分析

3 討論

肺腺癌作為臨床的一類常見的癌癥類型，其好發(fā)于女性群體，誘發(fā)該病的因素較多，如慢性肺部疾病、遺傳因素和空氣污染等[9-10]。因為這種疾病早期癥狀比較隱晦，且發(fā)病初期并沒有特征性的癥狀，僅有部分患者可在早期確診。目前，臨床對于晚期肺腺癌患者主要還是采取化療、放療的治療方案，但是效果不佳；隨著以吉非替尼為代表EGFR-TKI類藥物投放市場，其迅速成為了晚期肺腺癌患者的理想治療選擇[11-12]。吉非替尼是EGFR抑制劑第一代藥物，其引起腫瘤細胞凋亡的原因如下所示：（1）與細胞鎂-三磷腺苷進行位點結(jié)合的時候存在一定的競爭關系，其集中區(qū)域為EGFR-TKI催化區(qū)，同時抑制或阻斷底物磷酸化，屏蔽EGFR之間相互傳導的信號；（2）從生物學的角度分析：吉非替尼能夠抑制有絲分裂原活化蛋白激酶活化，引起腫瘤細胞凋亡[13-15]。

本研究選擇了2016年1月—2019年12月60例ALD患者作為分析對象，旨在探討吉非替尼靶向治療的臨床應用價值，了解該類藥物治療晚期肺腺癌的臨床效果。本研究結(jié)果顯示，60例接受吉非替尼靶向治療的ALD患者中，完全緩解率6.7%，部分緩解率38.3%，穩(wěn)定率46.7%，疾病進展率8.3%，疾病控制率為91.7%，有效率為45.0%；本組應用吉非替尼靶向治療的ALD患者不良反應主要有皮疹（73.3%，44/60）、瘙癢（25.0%，15/60）、腹瀉（21.6%，13/60）、食欲不振（8.3%，5/60）等，不良反應強度大多為Ⅰ～Ⅱ度，無嚴重的不良反應發(fā)生，與相關研究[16-17]結(jié)果基本相近，可見吉非替尼靶向治療ALD臨床療效顯著，且安全性較高。

除此之外，本研究初步探究了影響吉非替尼靶向治療ALD療效的相關因素，結(jié)果顯示，吉非替尼靶向治療的有效率，以基因突變型患者高于基因狀態(tài)不明患者，女性患者高于男性患者（P＜0.05）；而年齡≥60歲與否、肺癌分期Ⅲ B期或Ⅳ期、1次或多次化療均對于治療有效率無顯著影響（P＞0.05）。分析其原因，既往有研究[18-19]指出，吉非替尼治療ALD時男女差異顯著，可能是因為女性體內(nèi)存在一種激素對吉非替尼有調(diào)節(jié)作用，恰巧此種激素在男性體內(nèi)不具備這種調(diào)節(jié)作用，因此女性患者臨床療效顯著高于男性患者；而臨床分期是根據(jù)癌細胞的病理特征進行判斷的，并無明顯差異。

綜上所述，吉非替尼靶向治療ALD臨床療效顯著，不良反應較輕，在基因突變型患者、女性患者中的治療效果尤為突出，值得在臨床上推廣采用；假如條件允許，臨床最好能進行患者EGFR基因檢測，對于存在EGFR基因突變的患者推薦加以應用。但在本研究中也發(fā)現(xiàn)，部分EGFR基因突變ALD患者仍對吉非替尼治療缺乏敏感性，另外整體存在一定的耐藥性，致使此類患者的生存期延長受限，尚需進行更深入的研究以探究更加有效的治療手段。