當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療糖尿病腎病的Meta分析

白文卓 李銳 朱麗紅 袁寧霞 楊小頎

摘要 目的：評(píng)價(jià)當(dāng)歸補(bǔ)血湯及其加減方治療糖尿病腎病的有效性與安全性。方法：檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），時(shí)間為建庫(kù)至2020年2月。采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。結(jié)果：共納入9篇RCTs，Meta分析結(jié)果顯示：2組總有效率比較，RR=1.25，95%CI為1.17～1.33，Z=6.70，P<0.01;24 h尿蛋白定量比較，MD=-70.07，95%CI為-77.05～-63.06，Z=19.63，P<0.01;2組血肌酐清除率比較，SMD=-0.60，95%CI為-0.88～-0.32，Z=4.17，P<0.01;2組同型半胱氨酸比較，SMD=-2.84，95%CI為-3.12～-2.57，Z=20.21，P<0.01。結(jié)論：當(dāng)歸補(bǔ)血湯及其加減方治療糖尿病腎病可有效提高患者的總有效率，改善患者腎功能情況，降低同型半胱氨酸水平，提高患者生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 當(dāng)歸補(bǔ)血湯;中醫(yī)藥;中藥湯劑;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);腎病;糖尿病腎病;Meta分析

A Systematic Evaluation and Meta-analysis of Danggui Buxue Decoction in the Treatment of Diabetic Nephropathy

BAI Wenzhuo1，LI Rui2，ZHU Lihong3，YUAN Ningxia3，YANG Xiaoqi3

（1 Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712046，China; 2 Shaanxi Provincial People′s Hospital，Xi′an 710068，China; 3 Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Xianyang 712000，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Danggui Buxue Decoction and its modified prescription in the treatment of diabetic nephropathy.Methods：Randomized Controlled Tests（RCTs） from the database establishment to February 2020 were screened from CNKI，VIP，wanfang，PubMed，Embase and other databases.The RevMan 5.3 software was used for meta-analysis of the included studies，and the Cochrane systematic review tool was used to evaluate the quality of the included literature.Results：A total of 9 RCTs were included，and the results of meta-analysis showed the comparison of the total effective rate[RR=1.25，95%CI=（1.17 to 1.33），Z=6.70 P<0.01）]，comparison of 24-hour urine protein quantification：[MD=-70.07，95%CI=（-77.05 to -63.06），Z=19.63 P<0.01）]，comparison of blood creatinine clearance：[SMD=-0.60，95%CI=（-0.88 to -0.32），Z=4.17，P<0.01）]，and the contrast of homocysteine：[SMD=-2.84，95%CI=（-3.12 to -2.57），Z=20.21，P<0.01].Conclusion：Danggui Buxue Decoction and its modified prescription can effectively improve the total effective rate of patients with diabetic nephropathy，improve the renal function of patients，reduce the level of homocysteine，and improve the quality of life of patients.However，the quality of the included literature is low and there is a certain publication bias，which requires more large samples and high-quality research verification.

Keywords Danggui Buxue Decoction; Traditional Chinese medicine; Chinese medicine decoction; Randomized controlled tests; Kidney disease; Diabetic nephropathy; Meta-analysis

中圖分類號(hào)：R289.5;R587.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.013

慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）是指由于各種原因所導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)和功能的障礙，患者常見的表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率下降，生化檢查、影像學(xué)檢查異常等，嚴(yán)重者可發(fā)展為腎衰竭[1]。CKD在我國(guó)的患病率達(dá)到了10.8%，已成為我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。造成CKD的病因較多，糖尿病成為最重要的誘因之一。在糖尿病患者中，尿蛋白的檢出率極高，由于糖尿病屬于遷延性疾病，對(duì)腎臟的慢性損害也會(huì)持續(xù)存在，并發(fā)展成糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）。

DN是糖尿病微循環(huán)病變較常見的一種并發(fā)癥，隨著糖尿病患者的增多，是我國(guó)常見CKD的一種，其發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚[3]。有研究顯示，糖尿病所致的代謝紊亂可引起腎臟病理改變，如腎動(dòng)脈壓增高，腎小球增生，基底膜增厚，腎小球高灌注等腎臟結(jié)構(gòu)損傷，可能是發(fā)病原因之一[4-5]。

在腎臟疾病的治療中，中醫(yī)藥療效較好，可有效保護(hù)腎臟組織[1，6]，當(dāng)歸補(bǔ)血湯在臨床輔助治療中，發(fā)揮著重要作用[7]，但仍缺乏較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南到y(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估其臨床使用的安全性與有效性，現(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床推廣使用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Tests，RCTs），時(shí)間為建庫(kù)至2020年2月。以“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”“當(dāng)歸活血湯”“糖尿病腎病”為主題詞。以“Danggui Buxue Decoction”“Diabetic nephropathy”“Danggui Huoxue Decoction”“DN”在英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 當(dāng)歸補(bǔ)血湯或其加減方治療DN的RCTs，發(fā)表文種限制為中英文。

1.2.2 研究對(duì)象 符合《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)（2015年更新版）》《中國(guó)成人糖尿病腎病臨床診斷的專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[2，8]。

1.2.3 干預(yù)措施 當(dāng)歸補(bǔ)血湯或其加減方治療口服為主要干預(yù)措施，劑量、療程、給藥次數(shù)不限。對(duì)照組采用常規(guī)治療。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)指標(biāo)包含總有效率、24 h尿蛋白水平、肌酐清除率、同型半胱氨酸水平、不良反應(yīng)等。具體采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、患者研究者盲法、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。至少2人對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若有分歧，則由組內(nèi)其他人員進(jìn)行裁決。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）數(shù)據(jù)不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);2）缺乏足夠診斷和療效評(píng)定指標(biāo)的文獻(xiàn);3）非臨床試驗(yàn)類文獻(xiàn)及非RCT文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)（2015年更新版）》《中國(guó)成人糖尿病腎病臨床診斷的專家共識(shí)》作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，8]。

1.5 資料提取 所有文獻(xiàn)均由至少2人獨(dú)立閱讀篩選，并制作文獻(xiàn)資料提取表，查找文獻(xiàn)全文，并填寫文獻(xiàn)資料提取表。提取內(nèi)容包括作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、樣本量及干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman 5.3軟件、stata14.0軟件進(jìn)行分析。若納入的研究I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型;若I2>50%，可逐一剔除文獻(xiàn)、采用亞組分析或Meta分析回歸尋找異質(zhì)性來源。若異質(zhì)性仍較高，僅采用定性描述，不做Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共獲197篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到0篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)NoteExpress查重后剩余104篇，閱讀摘要后納入18篇，詳細(xì)閱讀全文后剩余9篇。所納入文獻(xiàn)共報(bào)道病例864例。篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表

納入研究一般情況表1。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入9篇文獻(xiàn)均以總有效率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)[5-13]，5項(xiàng)研究報(bào)道了24 h尿蛋白定量的比較[5-6，8-9，13];5項(xiàng)研究報(bào)道了內(nèi)生肌酐清除率及同型半胱氨酸的比較[8，10-13]，所納入研究均未報(bào)道偏倚來源，分配隱藏、盲法，以及其他未知風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

2.4 總有效率的Meta分析 共納入9項(xiàng)研究[5-13]，846例患者，組間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.26），RR=1.25，95%CI為1.17～1.33，Z=6.70，P<0.01。見圖3。

2.5 24 h尿蛋白定量的Meta分析 共納入5項(xiàng)研究[5-6，8-9，13]。MD=-64.69，95%CI為-76.86～-53.06，Z=10.07，P<0.01，組間具有中高度異質(zhì)性，I2=61%，P<0.05，經(jīng)剔除鹿偉和李小梅[13]的研究后，MD=-70.07，95%CI為-77.05～-63.06，Z=19.63，P<0.01，I2=0%，P=0.88。見圖4。

2.6 血肌酐清除率的Meta分析 共納入4項(xiàng)研究[8，10-12]，SMD=-0.80，95%CI為-1.25～-0.34，Z=3.46，P<0.01，組間具有中高度異質(zhì)性，I2=80%，P<0.05，經(jīng)剔除顏彥[12]的研究后，組間異質(zhì)性顯著降低，I2=29%，P=0.25。SMD=-0.60，95%CI為-0.88～-0.32，Z=4.17，P<0.01。見圖5。

2.7 同型半胱氨酸的Meta分析 共納入4項(xiàng)研究[8，10-12]，組間具有較好的同質(zhì)性，I2=0%，P=0.49。SMD=-2.84，95%CI為-3.12～-2.57，Z=20.21，P<0.01。見圖6。

2.8 異質(zhì)性 異質(zhì)主要集中在24 h尿蛋白定量及血肌酐清除率兩項(xiàng)指標(biāo)中;分別來源于相關(guān)研究[12-13]。在所納入的文獻(xiàn)中，由于當(dāng)歸補(bǔ)血湯存在加減、常規(guī)治療措施、療程存在差異、療效指標(biāo)不完全相同，這些均是異質(zhì)性來源。

2.9 發(fā)表偏倚 各項(xiàng)研究并未均勻分布兩側(cè)，表明本研究可能存在發(fā)表偏倚。見圖7。

3 討論

DN屬于慢性遷延性疾病，若治療不及時(shí)，對(duì)腎臟組織的損害會(huì)持續(xù)存在，患者常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫、高血壓等腎炎綜合征，以及血肌酐水平升高[18-19]。由于糖尿病影響，患者血糖、血脂代謝亦會(huì)異常。中醫(yī)藥的介入，可有效保護(hù)腎臟組織，延緩腎臟的病理損傷，有研究表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可改善大鼠代謝紊亂情況，升高高密度脂蛋白含量，降低尿蛋白含量[19-20]，抑制腎小球系膜細(xì)胞（Glomerular Mesangial Cell，GMC）增殖、糖調(diào)節(jié)蛋白78（ Glucose-regulated Protein 78，GRP78），核因子κB蛋白表達(dá)[21-23]，從而保護(hù)腎臟組織，延緩DN的進(jìn)展。

以總有效率、24 h尿蛋白定量、肌酐清除率及同型半胱氨酸含量作為結(jié)局指標(biāo)。其中總有效率的分析納入846例患者，結(jié)果顯示觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組;肌酐清除率及24 h尿膽邊定量是評(píng)估腎功能的重要指標(biāo)，在剔除高異質(zhì)性研究后，24 h尿蛋白定量共納入390例患者，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，并且觀察組患者的24 h尿蛋白水平均在正常水平范圍，對(duì)照組遠(yuǎn)高于正常水平;血肌酐清除率體現(xiàn)腎小球?yàn)V過率水平，正常人在80～120 mL/min之間，結(jié)果顯示觀察組、對(duì)照組均處在正常水平內(nèi)，但對(duì)照組水平低于觀察組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;同型半胱氨酸同樣起到預(yù)測(cè)腎臟損傷程度的作用，正常為5～15 μmol/L，結(jié)果顯示觀察組同型半胱氨酸控制水平優(yōu)于對(duì)照組，且處在正常水平。

在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，缺乏盲法的介紹;治療措施中，當(dāng)歸補(bǔ)血湯聯(lián)合用藥的種類，療程，劑量均存在一定的差異，最終納入的患者例數(shù)仍相對(duì)較少。在后期的臨床試驗(yàn)中，仍需要注意試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性，多開展大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，消除組間差異引起的結(jié)果偏倚，再次進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得出更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果。

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（2020-02-24收稿 本文編輯：楊覺雄）