肢端肥大癥患者心血管疾病風險血清標志物的變化及長效奧曲肽治療對其水平的影響

周沫，陳月，錢文杰，伍詢，任偉

重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶 400016

肢端肥大癥的特征為慢性的生長激素(GH)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)過多，導致全身軟組織增生、內臟增大、代謝紊亂等，通常由垂體腺瘤引起[1]。最近一項20年的隨訪研究發現，肢端肥大癥患者的主要死因逐漸由心血管疾病(從44%降至23%)轉移到腫瘤性疾病(從28%增至35%)[2]，但心血管疾病仍然是肢端肥大癥的重要死因之一。高血壓、糖尿病和血脂代謝紊亂是肢端肥大癥患者常見的并發癥，明顯增加了心血管疾病的發病風險。急性期反應物如纖維蛋白原和超敏C反應蛋白(hs-CRP)是目前公認的心血管疾病危險因素，在動脈粥樣硬化及內皮炎癥的發展過程中起重要作用。最近，血漿致動脈粥樣硬化指數(AIP)已被證實是預測心血管疾病風險的有力標志物，反映了致動脈粥樣硬化和保護性脂質之間的平衡[3-4]。2017年一項納入了2935例冠心病(CAD)患者與2452名健康對照的研究發現，AIP是CAD風險重要且獨立的預測因子，與其他單獨的血脂指標相比，AIP的敏感度及特異度更高[4]。目前，在中國肢端肥大癥人群中AIP的表現及奧曲肽治療對其水平的影響尚不清楚，本研究探討肢端肥大癥患者的血清炎癥標志物、血脂和AIP水平，以及長效奧曲肽治療對這些標志物的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究由兩部分組成。收集2012年5月－2021年1月于重慶醫科大學附屬第一醫院診治的63例肢端肥大癥患者的臨床資料進行回顧性分析，其中男26例，女37例，年齡(49.0±12.1)歲。另選取性別、年齡相匹配的69名非吸煙、飲酒的健康體檢人群為對照組，其中男28名，女41名，年齡(47.4±12.8)歲。在進一步的縱向隨訪研究中，納入完成6個月長效奧曲肽治療的肢端肥大癥患者。本研究獲重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準(2021-475)，所有參與者均簽署知情同意書。納入標準：(1)符合《肢端肥大癥診治中國專家共識(2020版)》[1]診斷標準[①存在肢端肥大癥的特征性面容；②對75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)的GH抑制未能降至1 μg/L以下；③血漿IGF-1水平高于年齡相關的參考范圍；④通過術前垂體影像學及術后病理證實]。(2)進入研究前未給予或已停用相關藥物治療(如停用短效生長抑素類似物治療≥2周，多巴胺激動劑治療≥5周，長效生長抑素類似物治療≥12周)。排除標準：(1)吸煙、飲酒、垂體其他激素如促甲狀腺激素(TSH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)等水平升高者；(2)嚴重基礎疾病患者，如嚴重肝腎功能不全、合并惡性腫瘤等；(3)使用調脂藥等影響血脂水平的藥物；(4)臨床資料不全或不能配合完成臨床及生化檢查者。此外，在縱向研究中排除不能按時隨訪、未完成6個月長效奧曲肽治療者。根據糖代謝狀態將63例肢端肥大癥患者分為三個亞組：正常糖代謝(NGT)組(n=25)、糖調節受損(IGR)組(n=11)以及糖尿病(DM)組(n=27)。DM、空腹血糖受損(IFG)及糖耐量減低(IGT)的診斷均參考1999年WHO的診斷標準。

1.2 資料收集 收集所有研究對象的性別、年齡、身高、體重、血壓、纖維蛋白原、hs-CRP、隨機GH等指標。于隔夜禁食后晨起抽取空腹靜脈血，用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)，Alcyon300生化儀測定血脂譜。并計算體重指數(BMI)、AIP。AIP=log[三酰甘油(TG)/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]。縱向研究中在基線時和長效奧曲肽治療6個月后收集上述指標進行檢測。

1.3 指標分析 回顧性分析比較肢端肥大癥組與對照組炎癥指標、血糖、血脂譜、AIP的差異，并分析年齡、BMI、血壓等多種心血管疾病危險因素與AIP的相關性。在進一步的亞組分析中，比較NGT組、IGR組和DM組隨機GH、IGF-1、炎癥指標、血糖、血脂譜和AIP的差異，同時分析這些指標與AIP的相關性。在縱向研究中，比較完成了6個月長效奧曲肽治療的肢端肥大癥患者治療前后的基本資料、隨機GH、IGF-1、炎癥指標、血糖、血脂譜和AIP的變化情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗各組數據是否服從正態分布，服從正態分布的計量資料以表示，回顧性研究中兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，三組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用Bonferroni檢驗；偏態分布時以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，三組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，進一步兩兩比較采用非參數檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman檢驗。縱向研究中治療前后比較采用配對t檢驗，不服從正態分布采用Wilcoxon符號秩檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 回顧性研究中兩組臨床指標的比較 與對照組比較，肢端肥大癥組體重、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、纖維蛋白原、FPG、TG、脂蛋白a[Lp(a)]、AIP明顯增高，hs-CRP、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而兩組間性別、年齡、身高、總膽固醇(TC)、載脂蛋白A-1(Apo A-1)、Apo B、Non-HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Apo B/Apo A-1、Non-HDL-C/HDL-C比較差異無統計學意義(表1)。

表1 肢端肥大癥組與對照組的臨床特征、生化指標比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics and biochemical indexes between acromegaly patients and control group

2.2 AIP與臨床指標、糖脂代謝、炎癥參數的相關性 AIP與BMI、纖維蛋白原、FPG、TG、Apo B、Non-HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Apo B/Apo A-1、Non-HDL-C/HDL-C呈正相關，而與HDL-C、Apo A-1呈負相關，相關性均有統計學意義(P＜0.05，表2)。

表2 63例肢端肥大癥患者AIP與不同參數的相關性分析結果Tab.2 Correlation between atherogenic index of plasma (AIP)and different parameters in 63 acromegaly patients

(續 表)

2.3 肢端肥大癥患者糖代謝亞組分析結果 DM組、IGR組年齡均大于NGT組，DM組、IGR組、NGT組的FPG水平逐漸降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)；DM組的TG水平高于IGR組、NGT組，而IGR組與NGT組差異無統計學意義；DM組AIP高于NGT組，差異有統計學意義；其余指標各組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05，表3)。

表3 肢端肥大癥患者糖代謝亞組臨床特征和實驗室指標的比較Tab.3 Comparison of clinical characteristics and laboratory indexes of glucose metabolism subgroups in patients with acromegaly

2.4 亞組間相關性分析 相關性分析結果顯示，AIP與BMI、GH、纖維蛋白原、FPG、TG、Apo B、Non-HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Apo B/Apo A-1、Non-HDL-C/HDL-C呈正相關(r分別為0.319、0.293、0.305、0.321、0.939、0.326、0.456、0.819、0.630、0.545、0.819，P＜0.05)，而與HDL-C、Apo A-1呈負相關(r分別為-0.755、-0.429，P＜0.05)。

2.5 長效奧曲肽治療前后6個月患者的臨床指標、生化指標及AIP比較 在縱向研究中，最終16例肢端肥大癥患者完成了6個月的長效奧曲肽治療。與治療前比較，治療6個月后患者對長效奧曲肽均產生反應，GH、IGF-1、TG及AIP明顯降低(P＜0.05)，而hs-CRP卻明顯升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)(表4)。

表4 肢端肥大癥患者長效奧曲肽治療前后6個月的臨床指標、炎癥指標、脂質譜及AIP比較Tab.4 Comparison of clinical indicators, inflammatory indexes, lipid mass spectrometry and atherogenic index of plasma (AIP) of acromegaly patients before and after longacting octreotide treatment for 6 months

(續 表)

3 討 論

肢端肥大癥是一種罕見的疾病，與GH及IGF-1水平升高有關。代謝紊亂(如血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗)繼發于GH和IGF-1的高分泌，可使動脈粥樣硬化斑塊形成及進展，并導致早期發生心血管并發癥[5]。已有研究證實，血脂異常是冠心病的危險因素之一[6]。傳統的血脂指標(如TC、TG和LDL-C)與冠心病發病率之間的關系已被充分證明。此外，血脂比值如TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和Non-HDL-C/HDL-C被認為是較傳統脂質更敏感的心血管疾病風險預測指標[7]。肢端肥大癥患者的血脂改變目前尚存爭議。與其他研究[8-10]一樣，本研究觀察到肢端肥大癥患者的TG、Lp(a)水平增高，HDL-C水平降低，且在亞組分析中，患有糖尿病的肢端肥大癥患者TG水平更高；在長效奧曲肽治療6個月后TG水平降低，提示肢端肥大患者存在血脂紊亂，可增加心血管疾病的發病風險。Berg等[9]發現，活動性肢端肥大癥患者的LDL-C水平明顯低于年齡和性別匹配的平均人群值，與本研究結果一致。

Dobiásová等[11]在2001年提出了TG與HDL-C比值的常用對數AIP，后被證實可作為預測動脈粥樣硬化和心血管事件的可靠生物標志物[3-4,11-12]。AIP與LDL-C顆粒的直徑成反比，并指示小而密低密度脂蛋白(sdLDL)的顆粒大小[13]，而sdLDL由于粒徑小，較低密度脂蛋白更容易侵入和沉積在動脈壁上。因此，AIP可間接作為sdLDL粒徑的替代指標。Cai等[4]發現，AIP是與冠心病密切相關的脂質參數(OR=1.782，95%CI 1.490～2.131，P＜0.001)，在調整部分冠心病危險因素(年齡、性別、吸煙、高血壓和糖尿病)后依然相關。本研究也發現，肢端肥大癥組患者AIP水平高于對照組，且DM亞組的肢端肥大癥患者AIP水平高于IGR亞組和NGT亞組；在相關性分析中，AIP與BMI、纖維蛋白原、血糖、Apo B呈正相關，而與保護性因素Apo A-1呈負相關(P＜0.05)，且亞組分析時這種相關性仍然存在，提示過量的GH/IGF-1可損害心血管系統，尤其是患者存在糖代謝紊亂時。一般認為，在GH/IGF-1過量的情況下，促動脈粥樣硬化的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)介導的效應較有益的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt介導的效應更重要，可對心血管系統產生負面影響[14-15]。有研究發現，AIP值＜0.1時為低心血管疾病風險，0.1～0.24為中等風險，＞0.24為高風險[16]。肢端肥大癥組患者的AIP處于低危階段，表明其動脈粥樣硬化風險可能并不高，可能的原因是，即使在GH和IGF-1過高的情況下，GH/IGF-1仍可通過PI3K-Akt通路產生部分保護作用，從而抵消了其他心血管危險因素(如高血壓和糖尿病)帶來的風險[15]。此外，本研究還發現，經過6個月的長效奧曲肽治療后AIP有所下降，提示長效奧曲肽治療對心血管系統有益。

有研究發現，AIP與CRP呈正相關，與氧化應激密切相關[17]，而本研究卻得出相反的結論(r=-0.034)，這可能與GH可降低CRP水平有關。本研究還發現AIP與年齡無關，Cai等[4]也得出了相似的結論，而Hartopo等[18]的結果卻相反。流行病學調查顯示，不同人群的平均AIP水平存在差異，可能與地域、飲食、體育活動等因素有關[19]，此外這種差異可能部分是由于選擇了不同群體的結果。

hs-CRP是眾所周知的心血管危險因子，在動脈壁輕度炎癥中起著至關重要的作用，被認為是動脈粥樣硬化斑塊形成的第一步，發生在結構改變之前[20-21]。本研究檢測了肢端肥大癥患者應用長效奧曲肽治療6個月前后的炎癥和心血管疾病風險標志物水平，結果顯示，肢端肥大癥患者的hs-CRP水平較低，且在給予長效奧曲肽治療后hs-CRP水平反而升高，與其他研究結果相似[10,22]。盡管脂肪組織質量減少，但活動性肢端肥大癥患者的脂肪細胞和脂肪組織中巨噬細胞的促炎活性增強[23]。肢端肥大癥患者促炎細胞因子和hs-CRP的反向關系可能是由GH/IGF-1對急性期蛋白和細胞因子之間相互作用的影響引起的。GH與IL-6受體的結構相似且共享細胞內信號通路，因此，可能存在如串擾和對抗之類的相互作用[15,24]。此外，GH可刺激細胞因子信號轉導抑制因子(SOCS)3的表達，從而抑制了IL-6和IL-1β誘導的急性期蛋白hs-CRP的產生[24]。治療肢端肥大癥可使受干擾的細胞因子和急性期蛋白信號正常化，從而使急性期蛋白水平恢復正常。一項在成人生長激素缺乏癥(GHD)患者中的研究也發現，GH缺乏的男性和女性CRP水平均較高，而GH治療后CRP和IL-6水平明顯降低，提示GH可降低CRP水平[25]。

本研究還發現，肢端肥大癥組患者纖維蛋白原、血壓明顯高于對照組，在奧曲肽治療6個月后未見明顯改變，與Ka?uzny等[22]的研究相似。但也有研究發現，生長抑素類似物治療后肢端肥大癥患者的纖維蛋白原、血壓水平明顯降低[26-27]。這些發現表明，肢端肥大癥患者的心血管疾病危險因素具有特殊的改變，這些改變的逆轉可能在治療后實現，也可能無法實現。

本研究探討了多種簡單經濟的心血管疾病風險血清標志物(包括AIP)在肢端肥大癥患者中的變化情況，但仍然存在一定的局限性：樣本量較小，隨訪時間較短，且在縱向研究中患者的病情雖然有所緩解，但尚未達到疾病控制狀態，這可能會產生一定的干擾，尚需更大樣本及更長隨訪時間的隊列研究進行驗證；一些相關指標如飲食情況、體育鍛煉等未納入分析，鑒于這些指標均與AIP相關，因此很可能會影響所獲得的結果。

綜上所述，肢端肥大癥患者的心血管疾病風險增加，長效奧曲肽治療可降低其心血管疾病的風險。AIP結合傳統心血管疾病危險因素能夠更全面地評估肢端肥大癥患者心血管疾病的發生風險，從而為肢端肥大癥患者心血管并發癥的早期預防提供參考。