顱內動脈瘤發生發展中的炎癥反應及信號通路研究進展

褚冬，張光敏，李清泉，李英斌

南京醫科大學第二附屬醫院神經外科，南京 210000

顱內動脈瘤(IA)的形成涉及復雜的病理生理學過程，除遺傳因素(如Ehlers-Danlos綜合征、Loeys-Dietz綜合征、馬方綜合征、神經纖維瘤病1型)外[1]，其與血流動力學改變引發的內皮炎癥反應也明顯相關[2]，腦動脈血流動力學的變化可觸發血管壁的長期過度炎癥反應，從而導致IA的形成、生長及破裂[3]。這種慢性炎癥涉及單核/巨噬細胞的浸潤，炎性因子和相關蛋白酶如基質金屬蛋白酶(MMP)的釋放，從而誘導血管壁細胞死亡及細胞外基質(ECM)破壞[4]。伴隨著IA的生長，動脈瘤壁內巨噬細胞數量增加，而廣泛的巨噬細胞浸潤可使ECM降解增強，最終增加IA破裂的風險。T細胞、肥大細胞和體液反應同樣參與了IA的形成[3]。Santarosa等[5]使用高分辨率血管壁磁共振成像(VWMRI)觀察到了IA血管壁中的炎性細胞浸潤，證實炎癥參與了IA的形成。隨著炎性細胞浸潤及內皮功能障礙的加重，核因子κB(NF-κB)激活，白細胞介素-1β(IL-1β)表達增加，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高[6]，隨后，NF-κB介導產生的一氧化氮(NO)與促炎介質、活性氧(ROS)、細胞因子及細胞黏附分子(CAM)攻擊內皮細胞、ECM和血管平滑肌細胞(VSMC)，進一步引起內皮損傷、VSMC表型轉換、ECM重塑，以及Fas介導的細胞凋亡，增加了動脈瘤破裂的可能性。本文主要闡述了IA發生發展過程中涉及的細胞、細胞因子及信號通路，旨在探討IA發生發展的病理及病理生理學機制，為IA免疫治療藥物的開發提供參考。

1 正常顱內動脈

顱內動脈由內膜、中膜和外膜三層組成。內膜為面向血管腔并與血流直接接觸的最內層，由單層內皮細胞和內皮下ECM組成；糖蛋白、蛋白多糖和彈性蛋白沉積到ECM中，形成將內膜與中膜分開的內彈性層。中膜主要由平滑肌細胞組成，其ECM主要包含Ⅲ型膠原蛋白。外膜為最外層，由Ⅰ型膠原纖維、彈性蛋白、神經纖維和成纖維細胞構成。值得注意的是，顱內動脈中不存在將動脈中膜與外膜分開的外彈性層(EEL)，這可能使顱內動脈更容易受到血流動力學壓力的影響[7]。VSMC是血管中膜中的一種重要細胞類型，在維持腦血管系統的完整性方面發揮著重要作用。與顱外動脈相比，顱內動脈的中膜是構成動脈壁的最主要部分，而外膜彈性纖維較為稀疏，因而更易發生動脈瘤[8]。顱內動脈壁對機械拉伸的抵抗幾乎完全由內彈性層與膠原纖維承擔[9]。內彈性層在血壓升高時可發生擴張，而膠原纖維幾乎無延展性，僅靠曲張程度維持血管張力[10]，當動脈瘤發生時，內彈性層喪失，外膜膠原纖維則承擔了主要的血流壓力，并致使膠原纖維曲張程度降低，血管彈性降低，從而容易發生破裂[11]。

2 血流動力學改變

血流壁剪切應力(WSS)可引起內皮細胞破壞及功能障礙，隨后，血管炎癥可引發一系列生化反應，導致VSMC凋亡和遷移，使腦血管壁彈性進一步減弱，從而更加無法適應血流動力改變[12]。動脈瘤壁上的膠原纖維重塑是根據血流和內皮細胞層感受到的WSS而定向發生的。異常的WSS可致內皮細胞損傷，并通過單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)將巨噬細胞募集至高WSS部位。巨噬細胞浸潤可使MMP-2、MMP-9表達升高，破壞內彈性層，并促進膠原蛋白重塑和VSMC增殖[13]，而對IA的生長來說，膠原蛋白重塑和VSMC增殖是必不可少的。一旦失去彈性層，這種膠原蛋白的重塑決定了動脈瘤壁的強度，也決定了動脈瘤破裂的可能性。隨著炎性細胞浸潤、多種細胞因子和炎性因子釋放，血管壁逐漸退化，最終使IA進展并破裂。

3 細胞學改變

3.1 內皮細胞 內皮細胞可通過血管壁和血流之間的屏障功能防止管腔血栓形成。IA的一個早期特征是內皮細胞的功能障礙和退化[14]。血管壁損傷會刺激內皮祖細胞(EPC)[15]的釋放。與健康對照組相比，有血管疾病風險的患者其循環EPC減少，內皮細胞衰老增加，血管壁的修復能力降低[16]。Wang等[17]發現，內皮細胞出現大量凋亡時，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達可減少或缺失，進而降低一氧化氮(NO)的生物利用度，而NO是維持血管張力、調節血壓穩定的重要物質。然而，此時VSMC產生大量誘導型一氧化氮合酶(iNOS)，生成大量的NO自由基，進一步損傷血管壁。有動物實驗證實，iNOS基因敲除小鼠的VSMC凋亡減少，IA的發生率降低，提示iNOS是動脈瘤的重要保護因素[18]。內皮細胞分泌的MCP-1是動脈瘤形成的另一個重要影響因素。NF-κB可通過與MCP-1基因上的兩個位點結合，上調內皮細胞中MCP-1的表達，后者表達升高可致血管壁的巨噬細胞和單核細胞浸潤，而浸潤的巨噬細胞可進一步分泌MCP-1，使其產生自我放大回路，進一步導致VSMC和ECM的降解，促進動脈瘤的發展[19]。在MCP-1基因敲除小鼠中，MMP的表達水平及動脈瘤形成的發生率明顯降低[20]。有研究發現，IA樣本和IA患者血液中的肝細胞生長因子(HGF)濃度較高，而HGF可降低內皮細胞中血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-選擇素的表達水平，產生防止血管炎癥發生的效應[21]。Kim等[22]發現，Yes相關蛋白(YAP)可通過調節肌動蛋白及內皮細胞的代謝活性而在血管生成中發揮重要作用，若內皮特異性缺失YAP/盤狀同源區域結合基序(Taz)將導致內皮屏障完整性降低。

3.2 VSMC VSMC主要集中在血管壁中層，產生血管壁的主要成分ECM。VSMC存在幾種不同的表型，最常見的是收縮型，這是一種高度特化的收縮細胞，其主要功能是維持正常血管形態。在動脈瘤形成過程中，TNF-α在VSMC的表型調節中起關鍵作用。TNF-α可抑制VSMC的收縮表型，誘導促炎基因及基質重塑基因(如MMP、VCAM-1、MCP-1和IL-1β)的表達增加[23]。TNF-α對VSMC表型的調節與Kruppel樣因子4(KLF4)的表達增加有關，抑制KLF4可減少炎癥基因的表達[24]。一系列研究表明，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族成員PPARγ及PPARβ/δ主要調節血管細胞增殖和血管炎癥[25-27]。Shimada等[25]發現，VSMC中PPARγ的功能受到抑制后，TNF-α、MCP-1、趨化因子C-X-C配體1(chemokine C-X-C ligand 1，CXCL1)、MMP-3和MMP-9的基因表達增強，可使IA的發生率和破裂率增高。在病理狀態下，受炎癥反應因子(如NF-κB、TNF-α、IL-1β和氧自由基)的影響，VSMC可分泌MMP來參與ECM的重塑；而在生理狀態下，MMP的表達有限，并以無活性的酶原形式存在。總體來說，VSMC的表型調控與動脈瘤壁的重塑及動脈瘤破裂的機制密切相關。

有研究證實，在IA的形成過程中存在VSMC的凋亡[28]。VSMC凋亡的兩個主要原因是血流動力學改變和炎癥刺激。體外實驗結果表明，機械應力增加可誘導培養基內VSMC的凋亡[29]。循環張力增加可上調p53蛋白的表達并增強其轉錄活性，從而導致VSMC凋亡增加。同時，機械應力也會增加鈣蛋白酶的活性，進而降解p53來抵消過度的VSMC凋亡，而抑制鈣蛋白酶的活性后，p53的表達增強，則可導致VSMC的凋亡率進一步增高[29]。炎性細胞因子如IL-1β、IFN-γ和iNOS也有助于VSMC的凋亡。Moriwaki等[30]發現，在IA形成的早期階段，動物模型的血管介質中即可檢測到IL-1β。與野生型小鼠相比，IL-1β-/-小鼠的凋亡細胞數量明顯減少，caspase-1表達增加。同樣，Sadamasa等[18]發現，與iNOS-/-組相比，iNOS+/+組中VSMC的凋亡數量增多，IA也明顯增大。也有研究認為，導致VSMC凋亡的炎癥反應也可通過氧化應激啟動[31]。

3.3 巨噬細胞 巨噬細胞介導的免疫反應可促進IA的發展。循環單核細胞在炎癥期間可浸潤血管，并發展為巨噬細胞，從而調節免疫反應[32]。巨噬細胞通常極化為M1或M2表型，M1和M2型細胞的功能不同，其中M1型為促炎細胞，而M2型則參與炎癥消退和組織修復[33]。M1型巨噬細胞通過釋放MMP尤其是MMP-2和MMP-9，在血管重塑中發揮關鍵作用[34]。由于血流量增大，對內皮的機械應力增加，導致內皮細胞緊密連接減弱，M1型巨噬細胞在MCP-1的作用下可遷移至血管壁[35]。浸潤的M1型巨噬細胞可釋放促炎細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6以進一步募集巨噬細胞，放大炎癥反應[36]。除細胞因子外，M1型巨噬細胞還可釋放MMP、降解ECM，并可一定程度上重塑血管[37]。在腦動脈平滑肌細胞PPARγ(-/-)小鼠中觀察到單核/巨噬細胞標志物CD68表達水平升高，同時CXCL1、MCP-1、TNF-α表達上調，使小鼠動脈瘤形成和破裂的發生率明顯增高[38]。抑制巨噬細胞在IA血管壁中的募集和積累，可明顯降低動物模型中IA的發生率和大小[39]。有研究發現，在MCP-1敲除小鼠中巨噬細胞募集減少，炎癥反應明顯減輕，且MMP-2和MMP-9的表達水平也明顯降低[37]。以上研究均證實，巨噬細胞在IA的發生發展中發揮了重要作用。

3.4 淋巴細胞 已有研究發現，在IA患者的瘤壁和外周血管中存在淋巴細胞，提示此類型的細胞可能參與了IA的發生機制，但目前尚不清楚淋巴細胞是否直接參與了IA的進展及破裂。為此，Sawyer等[40]研究了淋巴細胞缺失型小鼠與野生型小鼠IA模型，結果顯示淋巴細胞缺失組小鼠中IA的形成、破裂較野生型小鼠明顯減少，且IL-6、MMP-2、MMP-9和平滑肌肌球蛋白重鏈(SM-MHC)水平較野生型小鼠明顯降低，但兩組巨噬細胞的浸潤無明顯差異，推測淋巴細胞可通過降解ECM和重塑血管而參與動脈瘤的形成。此外，對IA患者外周血的研究發現，其CD4+T細胞的比例異常，并伴有不平衡特征，如Th-1、Th-17表達增強，Th-2、Treg表達降低，而CD4+T細胞亞群的不平衡可能通過正反饋環路加重IA的炎癥狀態[41]。但Miyata等[42]發現，雖然在IA血管壁上可檢測到T細胞存在，但其并未影響動脈壁的退行性改變、巨噬細胞浸潤及IA的形成和進展。

目前，人類T細胞是否參與IA的形成仍未得到具體驗證，有研究在破裂的IA中發現存在TNF-α而缺乏IL-10，提示Th-1細胞或細胞毒性T細胞(Tc)反應占主要地位[43]。由Th-1、Tc和活化的巨噬細胞產生的γ干擾素(IFN-γ)可抑制SMC增殖和膠原蛋白重塑，并與IL-1β和TNF-α共同誘導幾種白細胞黏附分子的表達[44]。同時，Jayaraman等[45]發現了無活性且被抑制的Th-2。Th-1產生的細胞因子可抑制Th-2，反之，Th-2也可抑制Th-1；Th-1與Th-2之間的平衡狀態可影響IA的進展或破裂[46]。此外，在IA患者中可檢測到自然殺傷細胞(NK)，NK產生的IL-4和IFN-γ可介導CD4+T細胞反應，使其向Th-1或Th-2方向發展[47]。關于不同類型T細胞在IA進展、破裂過程中所起的作用，目前仍在進一步研究中。

3.5 肥大細胞 肥大細胞是重要的促炎細胞，通過釋放前列腺素(PGs)和白三烯參與各種血管疾病。Ollikainen等[48]研究了36個動脈瘤標本，所有動脈瘤均表現為管腔內皮受損，并在其中9個標本中發現了肥大細胞。肥大細胞的存在與較多的CD3+T淋巴細胞和CD68+巨噬細胞浸潤有關。因此，肥大細胞可能與其他炎性細胞共同參與了IA血管壁的炎癥反應調節，且肥大細胞數量在破裂的動脈瘤中較未破裂的動脈瘤中更多[33]。Furukawa等[49]在缺乏成熟肥大細胞的小鼠體內使用肥大細胞的激活劑和穩定劑，結果顯示，肥大細胞可促進動脈瘤破裂，但在動脈瘤的形成過程中未發揮任何重要作用。同樣，Ishibashi等[50]在手術誘導的大鼠IA模型中發現，在手術當天，肥大細胞可使大腦動脈內的巨噬細胞浸潤減少、炎癥減輕，但并不影響動脈瘤的形成，與Furukawa等[49]的發現一致，即肥大細胞對動脈瘤的形成無明顯影響。

肥大細胞在活化和脫顆粒后可釋放多種細胞因子和趨化因子，包括TNF-α、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-13和TGF-β[51]；據報道，這些細胞因子與IA的破裂有關[6]，如由肥大細胞釋放的TNF-α和HGF已被證實在促進動脈瘤破裂中起關鍵作用[21]。動脈瘤壁中肥大細胞產生的糜酶可將血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)轉化為AngⅡ，激活腎素-血管緊張素系統，并促進動脈瘤破裂[25]。有研究發現，肥大細胞的存在與動脈瘤壁的變性和微出血有關[52]。此外，肥大細胞還可促進動脈瘤壁上新生血管的形成。還有研究發現，在含有肥大細胞和新生血管的動脈瘤壁上發現了鐵質沉積物，提示內皮細胞同時存在新生與破壞，這也是IA血管壁退化的證據[52]。Furukawa等[49]發現，應用色甘酸處理肥大細胞后可降低類胰蛋白酶的表達，這可能為肥大細胞穩定劑的保護作用提供了直接證據。

3.6 中性粒細胞 有研究發現，未破裂的IA更多地與重塑過程相關，而破裂的IA則與炎癥和免疫反應關系更加密切[53]。中性粒細胞在炎癥反應的維持和加劇中起關鍵作用，可促進IA血管壁的退行性改變。體外實驗發現，中性粒細胞可產生大量的促炎因子如TNF-α和PGE2，以此提供炎癥微環境，而中性粒細胞產生的趨化因子CXCL-1可繼續招募炎性細胞，形成正反饋通路，進一步加劇炎癥反應[54]。Kushamae等[55]通過IA動物模型發現中性粒細胞對IA的破裂具有重要作用。在炎癥微環境中聚集的中性粒細胞可產生破壞性蛋白酶如MMP-9，直接加速血管壁的退行性改變，促進病變部位的破裂。此外，對臨床患者的長期觀察研究發現，炎癥反應參與了IA的形成、破裂過程，而使用具有抗炎作用的藥物(如他汀類和非甾體抗炎藥)可減少因IA破裂導致的蛛網膜下腔出血(SAH)的風險[56]。

4 相關信號通路

4.1 前列腺素E2(PGE2)-前列腺素E2受體2亞型(EP2)-NF-κB信號通路 PGE2-EP2-NF-κB信號通路是IA形成和發展過程中最重要的信號通路。內皮損傷后，花生四烯酸(A A)通過胞質磷脂酶A2α(CPLA2α)自核膜內的磷脂中釋放出來；環氧合酶(COX)-1和(或)COX-2將AA氧化成前列腺素，然后酶促還原為前列腺素H2(PGH2)[57]。PGH2相對不穩定，因此再由微粒體前列腺素E合酶-1(mPGES-1)或胞質前列腺素E合酶(cPGES)通過PGH2異構化合成PGE2[58]，隨后PGE2通過自由擴散，或通過多耐藥相關蛋白4(MRP4)從細胞內轉運至細胞膜，與EP2結合，并與巨噬細胞釋放的TNF-α共同激活NF-κB。NF-κB激活后，可上調MCP-1的表達，并參與VSMC的細胞凋亡過程[59]。TNF-α激活NF-κB時也會激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，后者可使細胞外信號調節激酶(ERK)磷酸化并轉移至細胞核。NF-κB及ERK可增加各種促炎基因如COX-2、CC趨化因子配體2(CCL-2)、MMP、iNOS的轉錄[60]。其中，COX-2的表達增加可使AA轉變為PGE2增多，并在PGE2-EP2-NF-κB-COX-2之間形成正反饋回路；CCL-2可刺激CC類趨化因子受體2(CCR-2)的表達并與其結合，隨后募集白細胞，并實現自我放大效應；iNOS則被L精氨酸轉化為ROS，繼而發生氧化應激，損傷血管內皮。有研究發現，當巨噬細胞特異性缺失或在NF-κB抑制蛋白(IκBα)突變體作用下，巨噬細胞浸潤、NF-κB活化均減少，最終可導致小鼠IA發生率明顯降低[61]。

4.2 JAK/STAT3/NF-κB信號通路 促炎因子尤其是IL-6可激活信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)[62]，后者在炎癥反應過程中發揮了關鍵作用[63]。STAT3失調可導致急慢性炎癥和腫瘤的發生，并與哮喘、炎癥性腸病、纖維化和惡病質有關[63]。研究發現，STAT3可通過誘導CCL-5表達上調促進VSMC的表型轉化，而當抑制半乳糖凝集素-3(gal-3)從而降低CCL-5的表達、減少巨噬細胞浸潤后，腹主動脈瘤的發生率也隨之降低[64]。此外，STAT3可誘導VSMC中的長鏈非編碼RNA核富集豐度轉錄物1(NEAT1)表達上調，從而促進腹主動脈瘤的形成[65]。Jiang等[66]發現，在IA組織中，STAT3和炎性因子(包括IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1)的表達均上調，且STAT3與這些炎性因子表達水平呈正相關，且上述所有因子在破裂的顱內動脈瘤(RIA)組織中的表達水平均高于未破裂顱內動脈瘤(UIA)和正常組織。該研究還發現，過表達STAT3的VSMC中MMP-2和MMP-9的mRNA水平升高，而MMP-2、MMP-9可降解血管內皮ECM，破壞血管內皮[66]。然而，另有研究認為，STAT3可抑制抗原呈遞細胞如樹突細胞(DC)，當利用IL-10激活STAT3時，后者可抑制DC介導的炎性因子(如IL-6、TNF-α)的產生，從而抑制依賴DC的免疫及炎癥反應[67]，這可能是細胞類型不同所致。Zhang等[68]的進一步研究表明，除介導炎癥反應外，過表達STAT3的VSMC中SM-MHC和平滑肌α肌動蛋白(SM-α-actin)的水平下降，可抑制VSMC的收縮能力，并促使VSMC向合成型發展。

4.3 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt/PKB)信號通路 在細胞生理活動中，PI3K/Akt(PKB)信號通路的主要功能為調節細胞的增殖、凋亡及遷移過程[69]。有研究發現，血管緊張素轉化酶Ⅱ(ACEⅡ)代謝物apelin-13可通過PI3K/Akt信號軸使VSMC異常增殖[70]，而阻斷PI3K/Akt信號傳導后，VSMC的增殖明顯減弱[71]。PI3K/Akt信號通路的失調與多種疾病(如腫瘤[72]、2型糖尿病[73])有關。有研究發現，PI3K/Akt信號通路的激活促進了VSMC的增殖，與主動脈瘤的形成有關[74]，而抑制miR-195介導的VEGF/PI3K/Akt信號通路可抑制腹主動脈瘤的形成[75]。PI3K/Akt通過調節VSMC的增殖、凋亡和遷移，可影響IA的形成及生長[76]。PI3K/Akt通路下游轉錄因子FoxO1與周期蛋白D1(CCND1)啟動子區結合，該過程可調節VSMC的增殖及血管重塑[77]。Akt的另一個下游分子絲氨酸/精氨酸蛋白激酶1(SRPK1)可誘導SR蛋白磷酸化，調節RNA轉錄后的多種修飾，包括RNA穩定性、選擇性剪接和翻譯，進而調節細胞增殖或凋亡[78]。Li等[79]發現，與正常腦血管壁相比，IA大鼠模型中的PI3K/Akt信號通路被激活，SRPK1在IA動脈瘤壁中的表達水平升高，而應用SRPK1抑制劑(si-SRPK1)處理的IA模型組大鼠血管完整性明顯優于單純IA模型組。除參與VSMC的調控外，PI3K/Akt還可通過控制NF-κB的激活，參與調節炎癥反應[80]，而失調的炎癥反應可加重IA的發展。此外，Sun等[81]發現，骨髓間充質干細胞分泌的外泌體可抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路以維持Th17/Treg平衡，調節炎癥反應，并可抑制IA的發展。

4.4 AMP蛋白激酶(AMPK)/乙酰輔酶A羧化酶(ACC)信號通路 最近的研究發現，AMPK/ACC信號通路具有血管保護作用[82]。AMPK是一種高度保守的蛋白激酶，而ACC作為AMPK的下游效應器，二者共同在細胞和器官代謝中發揮關鍵作用，并可能參與血管疾病的調控[83]。在內皮損傷的情況下，VSMC可由收縮型轉變為合成型，隨著炎癥介質和MMP的產生，VSMC的分化潛能和合成能力逐漸增強[84]。調節VSMC這種反應的信號通路包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路[85]、PI3K/Akt通路[86]、Rho激酶(ROCK)通路[87]和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)[88-89]通路。有研究認為，AMPK激活后，可通過抑制mTOR信號通路使細胞周期停滯在G0/G1期，從而抑制VSMC的增殖[90]。Li等[91]使用血小板衍生生長因子B(PDGF-B)誘導VSMC增殖并模擬IA期間血管壁中VSMC的病理生理環境，發現使用二甲雙胍可通過激活AMPK/ACC通路抑制VSMC的增殖，而使用ND-646處理VSMC后，ACC磷酸化水平降低，VSMC向合成型轉化，從而使SM-MHC和SM-α-actin表達下調，而IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9、iNOS和TNF-α表達水平升高，進而使IA進展、破裂率增高。二甲雙胍可通過激活AMPK/ACC信號通路，抑制IA血管壁中VSMC的表型轉換，從而降低大鼠模型中IA的發生率和破裂率，這種作用在人類IA和顳淺動脈標本中也得到了證實[91]。Mao等[92]同樣證實，西多龍二醇介導的AMPK/ACC磷酸化對PDGF-B誘導的VSMC增殖具有抑制作用，因而認為增加AMPK/ACC的磷酸化可能會成為治療腦血管疾病的靶點。

5 總結與展望

IA的發生發展涉及眾多復雜的細胞及信號通路，而人們的認識主要來源于手術標本及動物實驗。由于IA介入治療的開展，開顱手術量逐漸減少，且IA的病理生理學變化易受臨床治療及破裂狀態的影響，與IA相關的大部分研究進展主要來自動物實驗，但將動物實驗結果推斷到人體時應慎重。目前，大部分免疫治療方案，如阿司匹林[93]、ASP4058[94]、BP-1-102[95]、間充質干細胞[96]仍處于動物實驗階段，尚未進入臨床階段。一般而言，成功的藥物治療可抑制炎癥信號及炎性細胞浸潤，然而，單一的免疫療法可能無法完全有效地阻止IA的發生發展。因而，未來可通過有針對性地調節IA形成過程中涉及的多條病理生理變化途徑(如抑制促炎介質、中性粒細胞，調節巨噬細胞M2型極化及維持Th17/Treg平衡)來減輕炎癥反應，延緩IA的發展，而這可能成為治療IA的新興研究方向。