進展期胃癌D2根治術淋巴結不符合研究進展

高笑欣，瞿洪洋，段光輝，陳鵬，李洪濤*

1解放軍聯勤保障部隊第940醫院普通外科，蘭州 730050；2寧夏醫科大學研究生院，銀川 750004

胃癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，確診時多已處于晚期[1]。據統計，全球每年新增胃癌病例超過102萬例，且病死率很高，僅2018年就有78.5萬例患者死亡[2]。盡管在過去幾十年中胃癌總體發病率有所下降，但進展期胃癌發病率仍呈現逐年升高的趨勢[3]。由于非手術治療不能很好地解決患者預后及生存質量的問題[4-5]，因此手術切除是進展期胃癌的主流治療方法，目前胃癌根治術與D2淋巴結清掃術已成為多個國家認同的標準診療方案[6]。研究顯示，胃癌淋巴結轉移順序大體按照由胃小彎側向腹主動脈周圍淋巴結靠攏[7]，但腫瘤壓迫或淋巴管解剖發育異常等因素可造成正常淋巴引流方向發生改變，從而導致術中淋巴結清掃缺失及術后檢出率下降[8]。日本學者根據第15版《胃癌處理規約》提出了“淋巴結不符合”的概念，即從胃癌D2淋巴結清掃術后標本中解剖各組淋巴結并送檢，但無法檢測出超過2組淋巴結，或每站淋巴結的檢出率差異明顯，甚至可能不包含任何淋巴結，在此基礎上允許缺失1組淋巴結。當缺失超過1組淋巴結時，則這類偏差可視為淋巴結不符合[9]。本文就進展期胃癌D2根治術淋巴結不符合的研究進展進行綜述。

1 胃癌淋巴結不符合的研究現狀

在荷蘭的全國隨機性研究及長期隨訪中，淋巴結不符合被用于確定D2淋巴結清掃術治療胃癌的可行性[10-11]。韓國COACT1001試驗(腹腔鏡輔助與開放D2根治術治療晚期胃癌的多中心隨機二階段臨床試驗)將淋巴結不符合作為主要參考對象，證實腹腔鏡胃部分切除治療進展期胃癌較開放手術更具優勢，且術后淋巴結檢出率更高[12-15]。有部分學者觀察腹腔鏡胃癌手術患者發現，腹腔鏡下遠端胃切除術組與腹腔鏡下全胃切除術組淋巴結不符合程度差異顯著，且腫瘤直徑＞60 mm是第5組淋巴結不符合的術前危險因素[16]。Nam等[17]的多中心前瞻性隨機對照試驗發現，腹腔鏡手術組與開放手術組淋巴結不符合率差異無統計學意義，但對于晚期胃癌，兩組淋巴結不符合率差異明顯(52%vs. 25%，P=0.043)。由此可見，淋巴結不符合是目前進展期胃癌仍需探索的一個重要方面。

2 淋巴結不符合的發生機制

目前，D2根治術已成為胃癌的標準術式，但術后病理有時發現一個或多個指示性淋巴結組未能按規定切除，從而導致淋巴結檢出率下降[13]。在胃旁引流正常的淋巴結中，各組的淋巴結數目差別較大，這種生物變異可能是術前淋巴結檢測量低和淋巴結不符合發生的重要原因[18]。

2.1 淋巴結跳躍性轉移 有研究發現，胃癌患者可能出現一些異常的淋巴結轉移模式，淋巴結轉移途中會繞過淋巴管，表明淋巴結轉移不再按照由胃小彎側向腹主動脈周圍轉移的模式，從而出現術中清掃的規定站點缺失，這種現象被稱為淋巴結跳躍性轉移[19]。Zhao等[20]對接受治療性胃切除術的871例淋巴結轉移患者的陽性淋巴結進行研究，比較不同組間的臨床病理特征，發現淋巴結跳躍性轉移發生率在晚期胃癌患者中較高(4.2%)，且年齡、胃下部癌直徑≤5 cm、浸潤超過黏膜下層和淋巴管浸潤可能是淋巴結跳躍性轉移的危險因素。此外，國外已有大量研究證實，胃癌淋巴結切除術后出現跳躍轉移的常見位置為第7、8、9、11組[21-22]。這種特殊的轉移模式和復雜的淋巴引流可能限制了淋巴結清掃在胃癌患者中的臨床應用，從而導致D2淋巴結清掃過程中出現部分淋巴結缺失的情況。

2.2 病理標本處理 淋巴結應由外科醫師在手術室標記或從標本中分離出來。病理學家應積極參與單獨淋巴結組的識別過程，不同病理學家在收獲的淋巴結數量和質量方面有所不同[23]。Liu等[24]發現，胃癌淋巴結不符合的發生與標本處理有關，尤其在晚期胃癌患者術后病理分揀中更有可能出現淋巴結不符合。Lin等[25]對淋巴結不符合的危險因素進行分析，發現體重指數(BMI)高的患者由于腹部脂肪較多，在術后淋巴結分揀過程中可能存在一定的人為誤差，從而導致淋巴結檢出率降低。此外，D2淋巴結切除術患者的方案偏差結果證實，不同的外科醫師在手術操作方面的差異不顯著，但外科醫師本人檢索淋巴結后可明顯減少不符合情況的發生，從而認為淋巴結不符合可能與病理標本處理質量不佳有關[26]。因此，病理標本的加工和處理過程可能影響淋巴結不符合的發生。

3 影響進展期胃癌淋巴結不符合的因素

目前，影響進展期胃癌淋巴結不符合的因素尚未明確。國內學者對1745例行腹腔鏡D2根治術患者的臨床數據進行分析，發現淋巴結不符合是腹腔鏡胃癌根治術患者預后不良的獨立危險因素；年齡≥65歲、BMI ≥25、腹腔鏡全胃切除是淋巴結不符合的危險因素，特別是在第6、8a和12a組淋巴結[27]。國外Dhar等[28]探討了BMI對胃癌手術中淋巴結清掃程度的影響，發現超重患者清掃淋巴結數目和檢出率降低，尤其是引流胃癌的區域淋巴結位于脂肪組織中，使其完全切除受到阻礙。為了進一步深入研究導致淋巴結不符合的因素，有學者對胃癌根治性胃切除術患者的臨床病理資料進行整理分析，發現胃切除程度(全胃切除/遠側胃切除)、原發性腫瘤部位、腹腔手術史、BMI和開放性胃切除術是術前淋巴結不符合的獨立預測因素，而高齡、高度腫瘤浸潤和大量淋巴結轉移是術后淋巴結不符合的獨立危險因素[29]。有研究發現，臨床分期和術前淋巴結檢測情況與淋巴結不符合程度明顯相關，其中術前淋巴結檢測數量增加有助于主刀醫師在術中精確定位，從而降低淋巴結不符合率[30]。綜上，在進展期胃癌患者中BMI和術前淋巴結檢測數量與淋巴結不符合密切相關。

4 進展期胃癌淋巴結不符合對預后的影響

de Steur等[15]對D1與D2淋巴結切除術患者進行對比分析，發現未充分切除淋巴結組(即不符合規定)的患者占81.6%；當排除不符合性和D1污染的病例后，D2組患者的長期生存率明顯高于D1組；淋巴結符合的進展期胃癌D2淋巴結根治術后患者的總體存活率明顯高于不符合者[25]。意大利的一項臨床試驗發現，行D2淋巴結清掃術的胃癌患者病死率與切除術后淋巴結不符合率有關，且行D2根治術的淋巴結陽性患者中淋巴結符合者生存獲益較高[31]。

在治療方面，Chen等[29]發現，化療可能是改善淋巴結不符合患者預后的補救治療，術后化療可消除術中殘留的無法檢測到的腫瘤組織和細胞，從而提高患者的生存質量。Peeters等[32]對比胃癌患者的預后數據發現，在接受手術的患者中，淋巴結不符合可顯著影響預后生存情況。國外大量研究證實，化療可提高進展期胃癌淋巴結不符合患者的生存率，分析其原因為，早期胃癌患者發生淋巴結轉移的風險較低，而進展期胃癌患者發生淋巴結轉移的風險較高[33-34]。因此，在進展期胃癌患者中，D2淋巴結清掃時應充分清除所有可能部位的淋巴結，以有效阻止轉移。若出現淋巴結不符合的情況，化療可能為改善患者的預后提供幫助。

5 新技術在胃癌淋巴結不符合患者中的應用

5.1 達芬奇機器人 腹腔鏡胃切除術尤其是D2淋巴結切除術受到常規淋巴結清掃復雜性的限制。機器人手術是腹腔鏡手術的延伸。與腹腔鏡和開放手術相比，機器人可提高手術靈活性，增強視覺效果，減少疲勞以及外科醫師的生理震顫[35-36]，可更好地識別解剖平面，甚至在大多數危險區域進行更安全的解剖，特別是一些關鍵的淋巴結組。

5.1.1 影響因素 肥胖和出血可能會限制腹腔鏡手術的表現，Lee等[37]對接受機器人遠端次全胃切除術和D2淋巴結切除術(robotic distal subtotal gastrectomy with D2 lymphadenectomy，RDGD2)或腹腔鏡遠端次全胃切除術和D2淋巴結切除術(laparoscopic distal subtotal gastrectomy with D2 lymphadenectomy，LDGD2)胃癌患者的臨床數據進行分析，發現在行D2淋巴結切除術時，機器人手術對高BMI的患者的益處較BMI正常患者更明顯，特別是在失血較多的情況下和D2淋巴結切除術的質量方面。機器人手術可作為傳統腹腔鏡手術治療高BMI胃癌患者的有效替代方法。由于高BMI患者的過量脂肪會影響手術區域的充分暴露和生理黏附，導致很難在主要血管周圍進行精確的淋巴結切除[38-40]。此外，在腹腔鏡遠端胃切除術和D2淋巴結切除術中，失血會模糊手術部位，從而造成淋巴結切除站點缺失[41]。

5.1.2 手術切除方式 不同的手術方式可能會影響患者的預后及生存。Lu等[36]比較了機器人遠端胃切除術(RDG)和腹腔鏡遠端胃切除術(LDG)的淋巴結不符合發生情況，發現RDG組的淋巴結不符合率明顯低于LDG組(24.8%vs. 40.1%)；進一步分層分析發現，RDG組和LDG組胃周區域的淋巴結不符合率接近(7.9%vs. 8.1%)，而RDG組胃外組的不符合率明顯低于LDG組(7.7%vs. 16.9%)；此外，RDG組第7、9、11p、12a組淋巴結的剝離率明顯高于LDG組。綜上，機器人手術可改善胃癌患者術中的淋巴結清掃情況，有利于改善患者預后。

5.2 吲哚菁綠示蹤熒光成像技術(the introduction of the indocyanine green，ICG) 胃癌淋巴結切除過程中的熒光成像可通過更好的可視化解剖平面指導手術操作，ICG指導下的微創治療已逐漸成為臨床探索的新方向[42]。外科醫師廣泛報道了在結直腸和肝膽腫瘤手術中血管和淋巴結構可視化方面的經驗。Roh等[43]發現，ICG在腹腔鏡設備中的成功應用有助于實現更好的組織穿透，并能更精準地發現肥厚脂肪組織中的淋巴結。黃昌明等[44]研究發現，ICG示蹤組腹腔鏡遠端胃切除患者的淋巴結不符合率僅為23.9%，而腹腔鏡全胃切除患者的淋巴結不符合率為41.4%，均明顯低于既往研究報道。因此，ICG在腹腔鏡胃癌根治手術中的應用有助于降低淋巴結不符合率，可實現改善患者預后的目的。Chen等[45]比較了ICG組與非ICG組的淋巴結檢出量和淋巴結不符合率，發現ICG組檢出的淋巴結總數明顯多于非ICG組；對于接受遠端胃切除術的患者，ICG組與非ICG組的淋巴結不符合率相當(8.4%vs. 11.7%)；對于接受全胃切除術的患者，ICG組淋巴結不符合率明顯低于非ICG組(22.4%vs. 39.5%)，同一淋巴結組特別是第4sa、7、11d和12a組的淋巴結剝離率明顯高于非ICG組，表明術中ICG示蹤可降低淋巴結不符合率。由此可見，吲哚菁綠可明顯改善D2淋巴結切除術的手術質量，減少淋巴結不符合的發生，從而減少術后并發癥。

6 總結與展望

在胃癌的正常淋巴結引流中，各組的淋巴結數目差別較大，甚至一個特定的淋巴結組可能不含任何淋巴結。行D2淋巴結清掃的進展期胃癌患者淋巴結不符合率較高，但早期胃癌患者淋巴結不符合率較低，這可能與早期淋巴結轉移較少有關。淋巴結不符合的發生機制可能與淋巴結跳躍性轉移及病理標本的分揀處理有關，導致術后病理回報可發現一個或多個指示性淋巴結組未能按規定切除，從而導致淋巴結檢出率下降。BMI、術前淋巴結檢測數量及腹部手術史是淋巴結不符合發生的危險因素。為了提高患者的生存率，對于進展期胃癌，建議開展ICG技術引導腹腔鏡或逐步普及機器人輔助胃癌根治術。對外科醫師進行系統培訓時，應強調術前淋巴結檢測數量的重要性，確保D2淋巴結解剖合規，并分析淋巴結不符合的情況，以進一步提高患者的生存質量。