女性尿道狹窄的病因及診療研究進展

頡紅杰，雙衛兵

1山西醫科大學第一臨床醫學院，太原 030001；2山西醫科大學第一醫院泌尿外科，太原 030001

女性尿道狹窄(female urethral stricture，FUS)是一種臨床罕見疾病，多項研究發現，在有下尿路癥狀的女性患者中，膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)的發病率為2.7%～8.0%，而約有10%的梗阻性排尿患者存在解剖性尿道狹窄[1-3]。雖然FUS發病率較低，但由于患者無法有效排空膀胱，通常出現下尿路癥狀，如尿頻、尿急、排尿躊躇、排尿無力、排尿后滴瀝及夜尿增多，部分患者甚至出現尿失禁和反復的泌尿系感染[3-5]，嚴重影響生活質量。目前，臨床對于該疾病的研究多為小樣本研究，缺乏相對統一的診斷及治療原則。本文結合女性尿道結構的特點，對FUS的病因及現有治療方式進行闡述，以拓展其臨床治療手段。

1 女性尿道的生理特征

成年女性的尿道具有短、寬、直的特點，長3～5 cm，直徑約0.6 cm；尿道肌層由內側縱行肌層和外側環形肌層構成，縱行肌層與逼尿肌相延續，在膀胱頸處發育較差；平滑肌向遠端尿道顯著變薄，以纖維環結束。尿道平滑肌的表面是尿道外括約肌，該肌延伸尿道全長且在尿道中1/3處最厚，以靠近恥骨側較為顯著，這種肌組織構型被描述為馬蹄形/ω形。陰蒂組織支持尿道背側，神經血管束通常沿著坐骨恥骨支走行，遠離尿道[6]。因此，女性尿道的生理結構決定了其不易發生狹窄，但由于位置較深，鄰近組織解剖結構較復雜，增加了手術治療的難度。

2 女性尿道狹窄的主要病因

流行病學研究發現，特發性因素、醫源性因素(如膀胱鏡、擴張尿道等經尿道操作及放療)、創傷性因素(如產傷、骨盆骨折等)、反復的尿道感染、陰道萎縮及扁平苔蘚等多種因素與FUS的發生發展相關[3,7]。此外，絕經、慢性移植物抗宿主病等也參與了FUS的形成[8-9]。新近研究發現，特發性因素仍為FUS最主要的病因，占比達51.3%，其次為醫源性因素(32.8%)。值得注意的是，尿道擴張既可作為尿道狹窄的治療方法之一，同時也會導致FUS[10-11]。

3 女性尿道狹窄的診斷方法

由于FUS較為少見，臨床表現無特異性，目前仍缺乏標準的定義及具體的診斷標準。因此，通常需要較為系統的檢查以明確FUS的狹窄部位、長度及狹窄程度，并區分解剖狹窄與括約肌協同失調、排尿功能障礙或外部壓迫相關的功能性或生理性梗阻。近期有學者提出，將FUS定義為在有下尿路癥狀的患者中，不能留置大于F14號尿管，并經影像學或內鏡證實為尿道狹窄[12]。

3.1 體格檢查 對于擬診斷為FUS的患者，婦科檢查必不可少，可直接檢出尿道狹窄和硬化性苔蘚、盆腔器官脫垂或尿道周圍異常的存在，著重評估可能用于尿道重建的局部組織質量[13]，明確患者是否可行尿道成形術。

3.2 診斷性留置導尿 部分FUS患者常以排尿躊躇、排尿無力為主要表現，產生尿潴留、膀胱結石及腎積水等嚴重并發癥，常需施行留置導尿或間歇性清潔導尿(intermittent clean catheterization，ICC)以緩解相關癥狀。ICC還可診斷絕對性狹窄，將FUS與膀胱、尿道功能性病變相鑒別。絕對性尿道狹窄患者一般不能留置大于F14號尿管，而膀胱尿道功能性改變則可留置大于F14號的尿管。因此，ICC可在為患者在緩解癥狀的同時提供診斷依據，但存在伴隨感染及進一步加重狹窄的風險。目前推薦將女性尿道不能留置大于F14號尿管作為FUS的特異性診斷標準之一[12,14]。

3.3 輔助檢查

3.3.1 尿流率及膀胱殘余尿測定 對于可疑尿路梗阻的患者，行尿流率測定可對FUS做出初步診斷，與逼尿肌括約肌協同等疾病相鑒別。在進行尿流率測定時，要求排尿量在150～500 ml，以降低人為因素或逼尿肌過度牽拉所產生的影響。健康男性最大尿流率(Qmax)＞15 ml/s，而女性Qmax＜12 ml/s時可考慮下尿路梗阻或逼尿肌收縮力減低。下尿路梗阻時，尿流率曲線表現為伴隨排尿時間延長的低平曲線[15-16]。膀胱殘余尿測定有助于了解膀胱功能、判斷尿道梗阻程度。目前尿流率及膀胱殘余尿測定除應用于尿道狹窄的初步診斷外，還可用于評估FUS患者的術后恢復情況。

3.3.2 膀胱尿道鏡檢查 對于可通過膀胱鏡的患者可在直視下確診尿道狹窄，觀察狹窄部位、狹窄程度及長度[17]。但當狹窄段無法通過膀胱鏡時，則無法提供狹窄近端的相關情況，此時需結合其他影像學檢查。

3.3.3 逆行尿路造影及盆腔MRI檢查 逆行尿路造影是男性尿道狹窄的標準評價方式。部分研究結果顯示，對于FUS，逆行尿路造影因不能持續填充尿道并顯示狹窄而存在一定局限性[4]。排泄膀胱尿道造影(voiding cysto-urethrography，VCUG)通過恥骨上造瘺管或者小口徑導管將造影劑注入膀胱，可評估下尿路功能，提供狹窄位置、長度、部位等信息，表現為狹窄近端出現擴張，并在狹窄部位突然變窄的“酒杯樣”圖像，并能明確可能存在的膀胱憩室及膀胱輸尿管反流[18]。盆腔MRI在FUS中并非常規檢查，如果懷疑尿道或局部組織異常、存在惡性腫瘤及尿道憩室可能時，可行盆腔MRI檢查排除相關診斷并對制定手術方案提供指導。

4 女性尿道狹窄的治療方式

FUS在明確診斷后需盡早治療，以解除梗阻及相關癥狀，同時避免產生尿失禁、性功能障礙等多種并發癥[19]。目前尿道擴張術、尿道內切開術、瓣膜和移植物尿道成形術，以及組織工程尿道內支架置入術等多種方式已應用于FUS的臨床治療，不同手術方式的結果差異顯著，據報道成功率為14%～100%[12,20]。

4.1 尿道擴張術 尿道擴張術可用于尿道外口、遠端及中段尿道輕度狹窄的治療[14]，也可用于女性反復泌尿系感染、膀胱出口梗阻及吊帶術后排尿困難等相關疾病的治療[21]。擴張前需明確狹窄部位、狹窄長度及是否為再次擴張等尿道狹窄的基本狀況，擴張后需觀察患者癥狀緩解程度及是否復發。女性尿道擴張時使用Hegar尿道探子或宮頸擴張器等器械擴張尿道，迫使狹窄部位黏膜撕裂，尿液浸潤狹窄部位，形成新的尿道口徑，從而保持尿路通暢。尿道擴張術能夠緩解大部分患者一定時間范圍內的排尿困難癥狀，但需要注意以下問題：(1)尿道擴張成功率低、復發率高且復發率隨著擴張次數的增多而逐漸增高，女性尿道擴張成功率低于50%，男性低于60%；對男性患者進行研究發現，當進行3次及以上的擴張時，尿道狹窄的復發率可達100%且復發間隔更短；(2)術后狹窄復發患者不宜再行尿道擴張術，因反復擴張導致的黏膜糜爛及周圍出血可加重局部纖維化，降低后期尿道成形術的成功率[10-11,22-23]；(3)尿道擴張術可產生出血、疼痛、假道形成及感染等并發癥[21]。目前隨著尿道重建手術的發展，尿道擴張術在FUS治療中的地位逐漸下降，但部分學者提倡對尿道擴張2次后狹窄復發的患者再進行尿道重建，對于因局部黏膜不適合手術或拒絕手術的患者，姑息性的自我擴張是保持尿道直徑的合理選擇[6]。

4.2 尿道內切開術 尿道外口與遠端尿道狹窄可采用尿道口與尿道內切開術，能明顯緩解患者的癥狀。尿道內切開術具有手術難度低、手術時間短等優點[24]，但與尿道擴張術相比，其發生尿失禁、性功能障礙及尿道陰道瘺等并發癥的風險顯著增高。在男性尿道狹窄中，小于1.5 cm的孤立性尿道狹窄較為適用尿道內切開術，當狹窄段＞1.5 cm時其成功率不足20%。研究發現，行尿道外口切開術的FUS患者感染及排尿梗阻等相關癥狀顯著緩解[25-26]。

4.3 尿道重建術 FUS患者多選擇尿道擴張術作為初始治療方式，但常伴隨較高的復發率，對于癥狀未緩解或復發的患者可選擇尿道重建術。近年來描述的女性尿道重建術包括切除狹窄段的尿道端端吻合術與使用皮瓣、黏膜移植物的尿道成形術。多項研究發現，尿道重建術有效率可達80%以上，但因女性尿道相對較短，尿道括約肌分布于整個尿道，術后尿失禁、尿道陰道瘺及神經感覺功能障礙的風險相對較高。根據狹窄段的分布、局部組織基本狀況、外科技術的掌握程度可選擇相應的術式。

4.3.1 尿道端端吻合術 由于女性尿道較短，對狹窄患者行尿道端端吻合術具有一定的挑戰性。尿道端端吻合術可用于尿道損傷較小及特定的尿道狹窄患者，如盆底吊帶引起的尿道糜爛，女性中段尿道損傷后行一期尿道縫合，術后排尿體驗有所改善，但存在發生壓力性尿失禁及遠端尿道斷流的風險[27]。目前在女性尿道中段狹窄患者中行一期尿道端端吻合術的證據很少。對于骨盆骨折引起的尿道斷裂也可行尿道端端吻合術，可在降低尿道瘢痕狹窄風險的同時建立正常的生理尿道[28]。此外，Rosenblum等[29]對于極遠端尿道(距尿道口0.5～1 cm)狹窄采取一期切除和尿道口成形術，將狹窄近端黏膜間斷縫合于健康的尿道組織以防止黏膜回縮，同時切除遠端尿道，然后將健康的尿道黏膜向遠端縫合至陰道黏膜，獲得了良好的療效。

4.3.2 尿道成形術 尿道成形術多適用于尿道擴張術后復發的患者，其成功率高，能顯著增高尿流率、減少殘余尿量。依據移植物的不同，尿道成形術可分為局部帶蒂皮瓣成形術和黏膜移植物成形術；根據手術入路的不同，尿道成形術可分為腹側入路和背側入路(腹側為向后指向陰道的部分，背側為靠近恥骨一側)。Sarin等[12]的系統性研究發現，帶蒂皮瓣、陰道/陰唇黏膜移植和口腔黏膜移植等不同形式的尿道成形術均顯示出較好的成功率(86%～93%)。目前尚無證實移植物及手術入路優越性的大樣本研究，FUS的尿道成形術式選擇依據包括狹窄的位置和長度、局部或移植物組織的可用性以及臨床醫師對術式的熟練程度。

4.3.2.1 口腔黏膜移植 頰黏膜是尿道成形術的理想移植物，特別適用于局部瘢痕嚴重和絕經后局部皮瓣黏膜發生萎縮的狹窄患者。與皮瓣相比，頰黏膜來源相對充足、易獲取、彈性較好，且具有與尿道黏膜相似的生物學特性，即無毛、良好的抗菌性能，以及適用于潮濕環境等，但因其自身缺少血管組織，生存能力較大程度上取決于局部組織環境[30-31]。Mukhtar等[15]對平均狹窄長度為2 cm的22例FUS患者行頰黏膜尿道成形術，術后隨訪6個月發現，95.5%的患者獲得了較好的治療效果，尿流率得到顯著改善，殘余尿量從100 ml降至15 ml，僅1例發生了輕度壓力性尿失禁，通過非手術治療后治愈。既往臨床上多采用頰黏膜移植物，近年來舌黏膜移植物的應用逐漸增多，以避免頰黏膜移植潛在的腮腺導管和局部神經損傷風險。

4.3.2.2 陰道或陰唇黏膜移植 生殖器黏膜較早應用于FUS患者，Osman等[6]隨訪25例生殖器黏膜移植患者發現，術后成功率為80%，最大尿流率及排尿后殘余量得到顯著改善。但生殖器黏膜移植具有較大的局限性：伴隨絕經后雌激素的改變，陰道黏膜發生萎縮，不適用于FUS的治療；對于尿道重建后的患者，可能會導致FUS復發。對于陰道自身存在病變或硬化性苔蘚導致的FUS患者，不適合采用生殖器黏膜進行尿道重建[4,14]。

4.3.2.3 帶蒂皮瓣移植 陰道或陰唇帶蒂皮瓣是一種介于陰道黏膜與尿道周圍筋膜之間的先進皮瓣，自身血運良好，對局部組織的要求較低(相較黏膜移植物)。對中段或狹窄段＜2 cm的FUS患者，可選用此類尿道成形方法。Hajebrahimi等[17]對14例尿道中、遠端狹窄患者行皮瓣手術，術后最大尿流率為(15.82±3.27) ml/s，殘余尿量下降至(27.35±18.76) ml。West等[20]對陰道皮瓣相關的5項研究進行分析，結果顯示，共55例患者行腹側或背側入路帶蒂皮瓣手術，總體成功率達91%。與陰道或陰唇黏膜移植物類似，放療、雌激素水平的改變均會限制帶蒂皮瓣的應用。

4.3.2.4 脫細胞真皮基質 脫細胞真皮基質(acellular dermal matrix，ADM)是通過生物工程技術將異體或異種真皮組織去除具有免疫源性的細胞成分而得到的膠原聚集體。初始ADM經過生物、化學及物理方法改性處理，具有合適的孔隙、力學強度、結構穩定性及生物相容性，將ADM移植于創面修復時，可扮演真皮模板的角色，能夠為細胞生長提供支架，促進細胞生長及血管化[32-33]。ADM移植能夠避免病理性增生及瘢痕形成，減少狹窄復發，目前已應用于尿道成形術、輸尿管手術及盆底懸吊等多種泌尿外科重建手術中，在生物醫藥材料領域具有良好的應用前景。

4.3.3 尿道成形術的手術入路 對既往尿道成形手術的系統研究發現，背側入路尿道狹窄修復成功率為88%，而腹側入路可達95%[12]。但這并不代表腹側入路手術在臨床上更受歡迎，對于何種入路更為可靠應基于局部解剖特點進行判斷。女性尿道背側具有更為豐富的尿道括約肌、局部神經及血管組織，采取背側入路能夠為移植物提供血管良好的移植床及機械支撐，避免憩室和瘺管形成，但對尿道括約肌和陰蒂的神經血管供應存在較高的風險。相較背側入路，陰道前壁的腹側入路結構簡單，行腹側入路手術能夠避免壓力性尿失禁和性功能損傷，但會增加尿道陰道瘺的發生風險，以及破壞可能的盆底吊帶手術路徑[3,34-35]。

4.4 尿道組織工程技術 組織工程尿道支架置入技術是將具有活性的組織細胞與生物材料相結合，體外構建組織與器官，從而達到修復組織或器官的目的。組織工程尿道支架包括脂肪干細胞附著于聚乳酸-羥基乙酸共聚物支架、聚氨酯覆膜支架等。支架置入可為移植物來源不足或局部組織病變未能行尿道成形術的FUS患者提供治療選擇，具有恢復快、手術時間短及應用人群廣的特點[14,36]。但目前的支架置入研究多集中于男性患者，且成功率不高。

傳統的尿道支架置入術難以控制支架孔隙及微觀結構，且影響細胞生長及物質交換，無法構建充足的滋養血管。目前提出以尿源干細胞或脂肪干細胞制備仿生尿道，該技術利用干細胞的多向分化能力，構建復合細胞膜片進行尿道重建。研究發現，該技術細胞濃度顯著增加，細胞分布更為均勻，構建了細胞間的正常聯系，同時可避免支架材料的免疫學干擾，有利于保持細胞活性，促進細胞生長[37-38]。石磊等[39]使用脂肪間充質干細胞雙向誘導上皮/平滑肌細胞膜片修復兔2 cm尿道缺損，與無細胞小腸黏膜下脫細胞基質相比，實驗組能夠獲得更好的尿道重建結果，可形成多層組織結構及血管樣組織分布。因此，細胞膜片仿生尿道技術可為臨床尿道修復提供新的思路。

5 總結與展望

女性尿道狹窄相對少見，相關研究多為小樣本研究，缺乏可比性和可靠性，其診斷及治療缺乏統一標準。近年來逐漸提出在有下尿路癥狀的患者中，以不能留置大于F14號尿管為診斷基礎，并經影像學或內鏡證實尿道狹窄作為FUS的定義及診斷標準。既往認為，尿道擴張術能夠減輕FUS患者的狹窄程度，并改善患者的主觀感受，但近年來研究表明，多次尿道擴張會加重FUS復發患者的狹窄程度，并影響后期的尿道重建手術。因此，以口腔黏膜移植為主的尿道成形術可作為首選方案治療復發性狹窄及狹窄段較長的FUS患者，能夠顯著提高治愈率并減少并發癥。目前，脫細胞真皮基質、生物支架置入及細胞膜片等組織工程技術的發展，為FUS患者特別是移植物較為局限等不適宜自體組織移植的患者提供了新的治療方案，具有較好的應用前景。