腎炎康復片治療糖尿病腎病研究進展

王曉麗　薛倍倍　李春霞　陳倩　劉虹　王濤　陳曉鵬

摘要糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發癥之一，我國的發病率呈逐年上升的趨勢，由于其存在嚴重的代謝紊亂，是導致終末期腎病的主要原因，也是引起腎衰竭的主要原因。因此，早期及時防治糖尿病腎病極其重要，但目前尚無針對性的治療藥物。源自《金匱要略》腎氣丸的演變方腎炎康復片，是目前臨床上為數不多的治療慢性腎臟病的藥物，具有益氣養陰，清熱解毒、利水消腫、補腎等功效，能修復受損的腎小球足細胞、調節機體免疫力、減少尿蛋白，對腎功能有較好的改善作用。近年來，發現腎炎康復片聯合常規方法治療糖尿病腎病有較好的預后效果。筆者通過查閱相關文獻，從腎炎康復片的化學成分、臨床應用、藥理作用等方面來對其加以概述，同時結合課題組最新研究進展，介紹其治療糖尿病腎病的作用機制，主要與改善胰島素抵抗、減輕炎癥反應和調節腸道菌群豐度有關。本綜述擬為糖尿病腎病發病機制的研究和治療藥物的研發提供數據和理論支持。

關鍵詞糖尿病腎病;腎炎康復片;化學成分;作用機制;藥理作用;臨床應用

Research Progress on Shenyan Kangfu Tablets in Treatment of Diabetic Nephropathy

WANG Xiaoli，XUE Beibei，LI Chunxia，CHEN Qian，LIU Hong，WANG Tao，CHEN Xiaopeng

（State Key Laboratory of Componentbased Chinese Medicine，Tianjin University

of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China）

AbstractDiabetic nephropathy is one of the serious complications of diabetes.Its incidence rate in China is increasing year by year.Due to serious metabolic disorders，it is the main cause of endstage renal disease and renal failure.Therefore，early prevention and treatment of diabetic nephropathy are important，but there have been no breakthrough treatments.Shenyan Kangfu Tablets，the modified formula of Shenqi Pills derived from Synopsis of the Golden Chamber（Jin Gui Yao Lue），are currently one of the few clinical available drugs for the treatment of chronic kidney diseases，with the effects of replenishing qi and nourishing yin，clearing away heat and removing toxins，inducing diuresis to alleviate edema，and tonifying the kidney.They can repair damaged glomerular podocytes，regulate body immunity，reduce urine protein，and improve renal functions.As revealed by recent research，Shenyan Kangfu Tablets combined with conventional treatment showed good prognosis in the treatment of diabetic nephropathy.The present study summarized the chemical composition，clinical application，and pharmacological action of Shenyan Kangfu Tablets based on the relevant literature，and introduced the mechanism of Shenyan Kangfu Tablets in the treatment of diabetic nephropathy in light of the latest research progress，which was mainly related to the improvement of insulin resistance，reduction of inflammatory reaction，and regulation of intestinal flora abundance.This study is expected to provide data and theoretical support for the pathogenesis of diabetic nephropathy and the development of therapeutic drugs.

KeywordsDiabetic nephropathy; Shenyan Kangfu Tablets; Chemical composition; Mechanism; Pharmacological effects; Clinical application

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.022

糖尿病腎病是糖尿病患者嚴重的微血管并發癥之一，臨床跟蹤發現有20%的糖尿病患者逐漸演變成糖尿病腎病。由微血管病變引起的微循環障礙是糖尿病腎病發病的主要原因，其主要病理表現是微循環障礙和微血管基底膜增厚，可引起腎小管上皮細胞和腎小球系膜細胞的形態和功能改變。因此臨床對于糖尿病腎病的主要治療策略是改善患者的微循環障礙[12]。中醫學也認為糖尿病腎病屬于因虛（脾腎不足，氣陰兩虛）致瘀的病證，所以對于糖尿病腎病的中醫治療原則是益氣養陰、補腎健脾、化瘀祛濕。

現代中藥研究證明部分中藥具有良好的抗炎利尿、降血糖的功效，例如白茅根[3]、丹參[4]。但是，目前單一藥味的治療效果尚不理想，所以尋找一種合適的中藥復方是很必要的，利用中藥復方的配伍原則及多成分、多靶點、多途徑的優勢治療致病機制復雜不清的疾病是非常有效的。腎炎康復片是目前臨床上為數不多的治療慢性腎臟病的中成藥之一，是著名中醫趙恩儉先生的經典驗方[5]，由《金匱要略》中的腎氣丸演變而來，收載于2020年版《中華人民共和國藥典》一部中，并于2007年，被國家食品藥品監督管理局列為國家二級中藥保護品種。藥方組成中人參、西洋參、生地黃能鼓動生機;山藥、杜仲、黑豆能滋陰生津;白花蛇舌草、土茯苓能化瘀解毒;白茅根、丹參能活血化濁;益母草、桔梗能利尿消腫。全方清利滋補而不傷損燥膩，標本兼顧、扶正祛邪兼施。腎炎康復片在小兒紫癜性腎炎的治療過程中能夠協調陰陽，幫助患兒恢復且平衡臟腑氣血[6];也應用于腎小球腎炎，能修復受損的腎小球足細胞，還能拮抗糖皮質激素的不良反應，療效確切，且無明顯的不良反應[7]。就目前的研究來看，腎炎康復片對于糖尿病腎病有較好的治療作用，本文就腎炎康復片治療糖尿病腎病研究進展加以綜述，為治療糖尿病腎病藥物的開發應用開拓思路。

1化學成分

1.1全方化學成分雖然腎炎康復片包含的藥味較多，但是目前關于其成分分析的相關研究較少。據藥典記載[8]，在品種鑒定時，通常選用丹參酮ⅡA、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、鹽酸水蘇堿、桔梗對照藥材等進行薄層色譜鑒別。在含量測定時，只選取丹參酮ⅡA為檢測標準，藥典規定：腎炎康復片每片含丹參以丹參酮ⅡA（C19H18O3）計，糖衣片不得少于50 μg;薄膜衣片不得少于80 μg。與此同時周軍等[9]的實驗研究相較于藥典多了丹參酮Ⅰ和隱丹參酮等成分的測定，為后續此藥的研究與應用奠定了基礎。本課題組的近期研究表明，通過超高效液相色譜四級桿飛行時間串聯質譜（Ultrahighperformance Liquid Chromatography Tandem Quadrupole Timeofflight Mass Spectrometry，UHPLCQTOFMS）技術分析腎炎康復片甲醇提取液成分，共鑒別了75個化學成分，包括黃酮類、有機酸類、苯丙素類、生物堿類、環烯醚萜類等[10]。現已研究的主要化學成分。見表1。

1.2單味藥化學成分白花蛇舌草含有的特征性成分為黃酮類、三萜類、環烯醚萜類，而這三類成分基本都具有抗炎活性[11]，而環烯醚萜類還具有良好的抗癌活性[12]。黃酮中的代表性成分是槲皮素，三萜的代表性成分為熊果酸和齊墩果酸。

有研究發現杜仲中的化學成分主要為木脂素類、環烯醚萜類、苯丙素類、黃酮類、多糖類、杜仲膠和抗真菌蛋白[1314]。杜仲中含有的丁香脂素二葡萄糖苷具有抗疲勞、抗癌、增強記憶力和較強的抑制磷酸二酯酶作用;還含有抗衰老的重要成分京尼平苷酸、京尼平苷，不僅可以降低血壓，還可加強機體抗腫瘤的能力;桃葉珊瑚苷不僅可用于傷口的消炎處理，而且可以顯著提高傷口的自愈能力。

山藥的主要成分是蛋白質和各種氨基酸，囊括人體必需的所有氨基酸。林鵬和李銀保[15]的研究發現由多糖和蛋白質構成的黏蛋白是一種復合物，其中蛋白質約占47.6%、多糖占52.4%。山藥中還富含尿囊素，其具有鎮靜、麻醉、促進細胞生長等作用。

1972年日本學者Kitagawa首先從地黃中分離得到了梓醇、甘露糖和蔗糖3種成分。運用現代的技術手段，有研究者已從地黃中分離出了環烯醚萜苷類、苯乙醇苷類、糖類、氨基酸類、呋喃醛衍生物、有機酸及微量元素等近百個化學成分[16]。

白茅根主要含有三萜類化合物，其代表性成分如白茅素、蘆竹素、西米杜鵑醇等以及綠原酸和多糖。除此之外還含有白茅根萜、白茅烯、Graminone A、Graminone B、Impecyloside，而4，7二甲氧基5甲基香豆素被認為是白茅根的特征性成分;還含有具有神經保護作用色原酮類化合物[17]。

丹參主要含有脂溶性成分和水溶性成分。脂溶性成分主要藥理作用是抑制血小板聚集、改善血液循環、改善冠狀動脈供血、改善耐缺氧能力等，其主要為丹參酮類化合物，包括丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、羥基丹參酮、丹參羥基酯、二氫丹參酮Ⅰ、二氫異丹參酮Ⅰ以及異丹參酮Ⅰ、異丹參酮Ⅱ、異隱丹參酮等;還含有改善微循環、活血祛瘀、抗氧化、抗缺血等作用的水溶性成分主要為多聚酚酸類化合物，包括丹酚酸A、B、C、D、E、F、G，迷迭香酸、丹參素、紫草酸、咖啡酸、原兒茶醛等[18]。

黑豆的主要化學成分有黃酮類、大豆皂苷、多種氨基酸及微量元素。黑豆中還具有較強抗氧化作用的花青素和大豆異黃酮類物質;其含有的大豆皂苷不僅可以對腫瘤的生長有延緩以及抑制的作用，還可通過與膽汁酸結合從而起到降低膽固醇的作用等。

人參、西洋參含有人參皂苷、氨基酸、微量元素、糖類和揮發油等。人參皂苷為主要的有效活性成分[19]。其含有的多糖為中藥滋補作用的物質基礎之一，人參多糖對機體的免疫功能、造血功能和抗腫瘤和降血糖等方面均有較為肯定的藥理學作用[20]。

2作用機制

糖尿病腎病的發病機制尚無定論，可能與長期高血糖狀態、胰島素抵抗、炎癥反應、異常的糖脂質代謝過程、氧化應激反應和遺傳因素等有關[2122]。目前，糖尿病腎病的主要治療方法是控制血糖和血壓，糾正脂質代謝紊亂，進行腎臟透析和移植。主要臨床用藥是以下兩類：有治療前景的藥物：鈉葡萄糖耦聯轉運體2（Sodiumdependent Glucose Transporters2，SGLT2），胰高糖素樣肽1（Glucagonlike Peptide1，GLP1）和二肽基肽酶4（Dipeptidyl Peptidase4，DPP4）;有治療潛力的藥物：MRA拮抗劑呋喃酮和磷酸二酯酶抑制劑。但是，糖尿病腎病的發病機制仍然未知，這給治療帶來了巨大挑戰。因此，闡明糖尿病腎病的發病機制并尋找有效的預防和治療措施是亟待解決的問題。本課題組近期對腎炎康復片的作用機制進行了研究，發現其可以減輕炎癥反應、調節腸道菌群豐度，同時改善胰島素抵抗。

2.1減輕炎癥反應和調節腸道菌群豐度本課題組研究表明，腎炎康復片主要通過減輕炎癥反應和調節腸道菌群豐度來減緩糖尿病腎病的病理表現[23]。其結果表明，腎炎康復片可以改善db/db小鼠的持續高血糖狀態和降低血液的糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）的水平，減輕了腎功能不全、腎小球和腎小管損害以及腎臟炎癥對機體的損害，并且初步的機制研究表明腎炎康復片改善腎損傷主要與抑制核因子κB（Nuclear Factor KappaB，NFκB）等炎癥介質的表達有關。給藥干預的db/db小鼠糞便的16Sr DNA結果顯示，腎炎康復片增加了厚壁菌群的相對豐度，減少了擬桿菌群的相對豐度，表明微生物群的相對豐度與腎功能參數直接相關。進而對擬桿菌的豐度與血液中炎癥介質NFκB、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNFα）和白細胞介素1β（Interleukin1 β，IL1β）等進行了相關性分析，結果表明其二者呈顯著的正相關，提示腎炎康復片的抗炎活性與腸道菌群的豐度有密切的關系。

2.2改善胰島素抵抗本課題組基于網絡藥理學和代謝組學技術聯合分析腎炎康復片改善糖尿病腎病的作用機制的實驗結果顯示，代謝組學得到的通路和代謝組學與網絡藥理學的共有靶標都與胰島素抵抗過程有關[2426]。代謝組學結果表明腎炎康復片可以通過淀粉蔗糖代謝途徑和不飽和脂肪酸的生物合成過程來抑制胰島素抵抗狀態糾正糖尿病腎病小鼠異常的代謝[10]。同時，基于大數據的腎炎康復片對糖尿病腎病作用機制的網絡藥理學預測結果表明，白細胞介素6（Interleukin6，IL6）、促分裂原活化的蛋白激酶3（Mitogenactivated Protein Kinase3，MAPK3）、血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等是其主要作用靶點[10];GO生物學過程富集分析發現，腎炎康復片可能通過調節基因轉錄過程影響糖尿病腎病的病理生理過程。見圖1。KEGG信號通路富集分析發現，腎炎康復片主要通過調節TNF信號通路、Toll樣受體信號通路來抑制腎臟的炎癥反應。見圖2。代謝組學和網絡藥理學聯合分析發現，己糖激酶2（Hexokinase2，HK2）和麥芽糖化酶（Maltase Glucoamylase，MGAM）是2個實驗的共有靶標，表明腎炎康復片主要通過上述共有靶標對糖尿病腎病發揮作用[10]。

3臨床應用

由于糖尿病腎病復雜的發病機制及多樣的臨床表型，臨床上常將西醫常規療法與腎炎康復片聯合治療糖尿病腎病對于糖尿病腎病患者的血壓和尿蛋白的控制作用，厄貝沙坦和腎炎康復片聯合用藥的效果優于單一藥物的治療，且未發現不良反應，大大提高了患者的生命質量[27]。腎素血管緊張素系統（Reninangiotensin System，RAS）阻滯劑作為糖尿病腎病的一線抗高血壓藥物，厄貝沙坦則是最具有代表性的，它可以通過抑制RAS的活性，減少球囊內壓力和減少尿蛋白來擴張出球小動脈。

胰激肽釋放酶可以促進外周血管擴張、抗氧化應激、降低腎血流阻力、增加胰島素敏感性、促進微循環[28]。在胰激肽釋放酶常規治療的基礎之上再施用腎炎康復片來治療糖尿病腎病，可以中西互補，遠遠優于西藥單方面治療[29]。

纈沙坦是一種高選擇性作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可特異性地作用于Ⅰ型受體，可以抑制腎上腺球細胞釋放醛固醇，而且其拮抗作用無任何激動性效果，具有降壓效果，所以臨床上常作為糖尿病腎病的輔助治療藥物[30]。腎炎康復片中各種藥物的相容性可以有效延緩糖尿病腎病患者其腎臟功能的持續性惡化，主要包括降低蛋白尿，促進腎血流。腎炎康復片聯合纈沙坦治療，可以起到良好的協同作用，降低尿液中的蛋白含量，從而有效降低尿白蛋白流失，有效改善疾病癥狀，有效改善腎臟持續性損傷，有效控制疾病的進一步發展[31]。

低分子肝素鈣是一種相對分子質量較低的肝素，具有比普通肝素更高的抗凝血作用[32]。將低分子肝素鈣聯合腎炎康復片治療糖尿病腎病患者可有效提升患者治療效果，對改善患者生命質量、緩解患者臨床癥狀等均有良好效果[33]。

綜上所述，臨床結合糖尿病腎病的疾病特點，目前沒有特別理想的治療藥物，在給予常規對癥治療，包括改變飲食習慣，糾正脂質代謝紊亂，嚴格控制血糖、血壓、蛋白尿的同時，聯合使用腎炎康復片，可改善患者治療后的各種生化指標，提高患者的生命質量，以此來看腎炎康復片是一種安全性高且效果好的中藥制劑，值得臨床推廣及研究。

4藥理作用

腎炎康復片主要治療濕熱余邪未盡或邪郁日久、脾腎陰虛、氣陰不足，已有毒從內生（尿毒癥）者，具有滋陰補氣、活血化瘀、清解濕熱毒邪、交補脾腎、利水消腫之效，對腎炎所致的腰痛無力、頭眩泛惡、神疲乏力等癥狀有較好的改善作用，對改善腎功能、預防或治療尿毒癥及降低血尿、蛋白尿、管型尿等都有較好作用。藥效學試驗證明腎炎康復片有很好地抑制炎癥反應和消腫利尿的作用[34]。

4.1改善腎間質纖維化從現代藥理學分析來看，丹參、益母草可以改善腎臟微循環，清除自由基，具有抗氧化的作用，所以對腎纖維化和再灌注損傷具有良好的預防作用，葉婷婷等[35]通過建立單側輸尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction，UUO）大鼠腎間質纖維化（Renal Interstitial Fibrosis，RIF）模型后給予腎炎康復片干預治療，通過免疫組織化學的方法觀察到腎組織金屬蛋白酶組織抑制物1（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase1，TIMP1）表達下降和基質金屬蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase9，MMP9）表達增加，表明該藥可通過增加MMP9表達、抑制TIMP1表達，以此來減弱MMP9/TIMP1比例紊亂，從而有效改善腎間質纖維化的紊亂并減少其細胞外基質的過度沉積。這可能也是其緩解腎間質纖維化的機制之一。胡仲儀等[36]的研究也通過建立UUO模型，用免疫組織化學法觀察到腎炎康復片可通過減少腎間質生長轉化因子α、β1平滑肌肌動蛋白的表達來預防和延緩腎功能障礙。

4.2改善腎功能藥理學研究表明，西洋參主要功能是改善微循環、減少尿蛋白、保護腎功能[37];人參皂苷可以提高糖尿病患者過氧化物酶體增殖物活化受體γmRNA（Peroxisome Proliferator Activated Receptor γmRNA，PPARγmRNA）的水平，并且使得膽固醇、三酰甘油和血糖水平恢復正常[38];人參皂苷還通過對AMP活化蛋白激酶（AMPactivated Protein Kinase，AMPK）、過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferatorsactivated Receptors，PPARs）、磷脂酰肌醇3激酶（Hosphatidylinositol3kinase，PI3K）、cJun激酶（cJun Nterminal Kinase，JNK）通路上的有效物質的調節從而有效改善胰島素抵抗[39]。有實驗表明腎炎康復片可以降低糖尿病腎病大鼠78 kDa葡萄糖調節蛋白（78 kDa Glucoseregulated ，GRP78）、JNK表達，同時減少腎臟內源性細胞的凋亡。這表明腎炎康復片可能通過抑制糖尿病腎病大鼠內質網應激引起的腎內源性細胞的凋亡而延緩糖尿病腎病大鼠腎功能的持續性惡化[40]。各種藥物的組合可以調節血壓，修復受損足細胞，增加肝臟蛋白合成，調節免疫功能，減少腫脹和抗炎，防止蛋白流失，改善腎功能，降低毛細血管通透性，增加血漿白蛋白水平，并調節人體的免疫功能[4142]。有研究表明腎炎康復片可通過降低血清C反應蛋白，改善糖尿病腎病的微炎癥狀態，減少尿蛋白，起到保護腎功能的作用[43]。腎炎康復片用于早期糖尿病腎病患者后，患者腎小管標志物蛋白N乙酰βD葡萄糖苷酶，β2微球蛋白，視黃醇結合蛋白水平明顯下降，提示它可減輕糖尿病腎病患者的腎小管損傷[44]。另一項試驗表明：腎炎康復片可以抑制膠原蛋白過度生成，減少腎臟細胞外基質沉積，減少腎間質水腫炎癥和細胞浸潤[45]。

總而言之，許多臨床和藥理學研究均表明腎炎康復片具有增加腎臟微循環、降低腎小球濾過壓力、加強濾過功能、減少尿蛋白排泄、糾正腎臟血流動力學異常等多重腎保護機制，從而有效延緩甚至逆轉慢性腎臟病患者的腎損害，是一種良好的中成藥腎功能改善劑。

5結語

腎炎康復片是著名的中藥制劑，不僅對腎炎系列疾病有較好的作用，且對糖尿病腎病也有明確的治療作用，但其作用機制及藥效物質基礎尚不十分明確，仍需要后期大量實驗加以闡述，包括基因和蛋白表達的層面以及細胞分子水平和基因轉錄等方面。現有研究也表明，腸道菌群失調在糖尿病及糖尿病腎病的發生與發展起著至關重要的作用，其可導致胰島素的抵抗、腸源性尿毒癥毒素的累積、血液脂多糖水平的升高以及免疫的失調[4647]。未來應從腸道菌代謝物探究腎炎康復片治療糖尿病腎病的作用機制，發現新的靶點，找到新的治療策略。

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（2021-01-20收稿本文編輯：馬雪玲）

基金項目：國家自然科學基金青年項目（81903915）;天津市科技重大專項與工程項目（18ZXXYSY00060）

作者簡介：王曉麗（1995.10—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中藥物質基礎和質量控制，Email：WANGXL0530@126.com

通信作者：陳曉鵬（1983.11—），女，博士，副研究員，研究方向：中藥物質基礎和質量控制，Email：xpchen@tjutcm.edu.cn