慢性心力衰竭患者血清膽汁酸水平及與炎癥細胞因子、心室重構的相關性*

劉婷，段剛峰，胡必成，何嘯蘭

（武漢市第一醫院1.體檢中心心血管內科，2.檢驗科，3.生殖中心，湖北武漢430022）

慢性心力衰竭患者以呼吸困難、體液潴留、乏力等為主要臨床表現，若不及時干預，嚴重時可威脅生命[1]。目前臨床針對慢性心力衰竭患者的治療多集中在改善臨床癥狀及心肌重構方面，早期診斷對延緩并防止慢性心力衰竭患者心肌重構發展有重要作用，可有效降低患者死亡風險[2-3]。既往臨床對慢性心力衰竭診斷的相關因素有諸多研究，如血清腦鈉肽、心肌肌鈣蛋白Ⅰ等，但目前臨床關于血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭患者炎癥細胞因子、心室重構的關系尚存在爭議[4-5]。因此，本研究對此展開初步探討，旨在為臨床提供可靠的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年1月武漢市第一醫院收治的96 例慢性心力衰竭患者，根據美國紐約心臟病學會心功能（New York Heart Association， NYHA）分級標準[6]分為NYHA Ⅱ級組（35 例）、NYHA Ⅲ級組（32 例）、NYHA Ⅳ級組（29 例）；另取同期本院健康體檢者36 例為對照組。NYHA Ⅱ級組男性18 例，女性17 例；年齡18～75 歲，平均（42.84±9.44）歲。NYHA Ⅲ級組男性18 例，女性14 例；年齡20～72 歲，平均（43.61±7.12）歲。NYHA Ⅳ級組男性15 例，女性14 例；年齡22～73 歲，平均（43.18±7.62）歲。對照組男性19 例，女性17 例；年齡20～70 歲，平均（44.42±7.35）歲。4 組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究獲醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合慢性心力衰竭診斷標準[7]；②年齡≥18 周歲；③近30 d 內無抗感染等藥物治療史。

1.2.2 排除標準①急性心力衰竭者；②合并其他惡性腫瘤疾病者；③伴急性心肌梗死、縮窄性心包炎等其他心臟疾病者；④合并感染性或免疫性疾病者；⑤妊娠期或哺乳期女性患者；⑥近60 d內有免疫抑制劑、糖皮質激素等治療史者；⑦臨床資料不全者。

1.3 資料收集

包括年齡、性別、血壓[收縮壓（systolic blood pressure， SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）]、血糖[空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、餐后2 小時血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）]、血脂[總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（Triglyceride， TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C）]、體質量指數（body mass index， BMI）、合并疾病、炎癥細胞因子[白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、超敏C 反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein， hs-CRP）]、心室重構參數[左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness， LVPWT）、左心室后壁舒張末期厚度（left ventricular posterior wall end-diastolic thickness， LVPWd）、左心室后壁收縮末期厚度（left ventricular posterior wall end-systolic thickness，LVPWs）、室間隔收縮末期厚度（interventricular septal end-systolic thickness， IVSS）、左心室心肌質量指數（left ventricular myocardial mass index， LVMI）]、血清膽汁酸。所有研究對象均經同一專業人員采集身高、體重信息，計算BMI，BMI=體重/身高2（kg/m2）。

1.4 實驗室指標檢測

采用BK-1200 全自動生化分析儀及配套試劑（濟南博科生物產業有限公司），以酶聯免疫吸附試驗測定IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平；酶循環法檢測膽汁酸水平；直接法測定LDL-C、HDL-C 水平；酶試劑法測定TC、TG 水平；高相液壓色譜法測定HbA1c。采用590 悅準血糖儀（江蘇魚躍醫療設備股份有限公司）測定FPG、2 hBG 水平。采用BP-705 電子血壓計（韓國AMPall 公司）測定SBP、DBP。

1.5 心室重構參數的檢測

采用HY-M50 彩色多普勒超聲儀（無錫海鷹醫療有限公司）檢測所有研究對象LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS、LVMI。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用方差分析，進一步兩兩比較用SNK-q法；相關性分析用Pearson 法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組一般資料比較

NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組、對照組年齡、性別、BMI、合并其他疾病、血壓、血脂、血糖、HbA1c 比較，經方差分析，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 4組一般資料比較

續表1

2.2 4 組血清膽汁酸、炎癥細胞因子、心室重構參數比較

NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組、對照組血清膽汁酸、炎癥細胞因子（IL-6、TNF-α、hs-CRP）、心室重構參數（LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS、LVMI）比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果：NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組均高于對照組（P＜0.05），且NYHA Ⅳ級組高于其他組（P＜0.05）。見表2。

表2 4組血清膽汁酸、炎癥細胞因子、心室重構參數比較 （±s）

表2 4組血清膽汁酸、炎癥細胞因子、心室重構參數比較 （±s）

組別n 心室重構參數膽汁酸/（μmol/L）11.23±1.52 13.69±1.44 15.47±1.63 5.69±1.22 288.307 0.000炎癥細胞因子/（ng/L）IL-6 55.78±12.36 81.97±31.44 105.48±42.23 7.14±2.05 87.815 0.000 NYHA Ⅱ級組NYHA Ⅲ級組NYHA Ⅳ級組對照組F 值P 值35 32 29 36 TNF-α 7.12±1.25 11.63±2.36 13.48±5.41 4.05±1.23 70.023 0.000 hs-CRP 5.26±2.11 9.89±3.04 12.63±4.18 3.16±1.88 78.659 0.000 LVPWT/mm 9.26±3.25 12.28±4..63 15.79±5.87 7.14±2.32 26.600 0.000 LVPWd/mm 15.36±5.15 18.41±6.06 20.33±9.18 9.14±3.05 21.710 0.000 LVPWs/mm 10.33±3.41 14.85±4.54 17.99±5.56 7.63±2.43 41.870 0.000 IVSS/mm 10.26±3.88 14.25±4.87 16.43±6.13 8.44±3.54 20.140 0.000 LVMI/（g/m2）2.61±0.42 3.56±1.29 4.36±1.62 1.86±0.42 35.978 0.000

2.3 慢性心力衰竭患者血清膽汁酸水平與炎癥細胞因子、心室重構的相關性

Pearson 相關性分析結果顯示，血清膽汁酸水平與炎癥細胞因子（IL-6、TNF-α、hs-CRP）呈正相關（r=0.421、0.284 和0.398，P=0.000、0.022 和0.000）；與心室重構（LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS、LVMI）呈正相關（r=0.238、0.325、0.289、0.341 和0.391，P=0.020、0.012、0.022、0.010 和0.001）。

3 討論

慢性心力衰竭是臨床常見的心血管疾病，多因血流動力學負荷過重、心肌梗死、心肌病等因素致心肌損傷而引起，可造成心肌結構變化，影響心肌功能，導致心室泵充盈功能低下[8-9]。近年來較多研究指出，心室重構是發生慢性心力衰竭的主要病理機制，而炎癥反應也參與慢性心力衰竭的發生、發展過程[10-11]。但目前血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭患者病情嚴重程度、炎癥細胞因子及心室重構的關系還存在爭議[12]。

膽汁酸內含有多種成分的有機酸，經肝細胞合成分泌，參與脂質轉運、吸收及膽固醇代謝等過程。有研究指出，血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭發生、發展關系密切[13]。本研究中，NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組血清膽汁酸水平高于對照組，提示相較于健康人群，慢性心力衰竭患者血清膽汁酸水平顯著增高，表明膽汁酸參與慢性心力衰竭發生、發展過程，與上述研究結果相似。究其原因，膽汁酸經膽固醇分解代謝產生，慢性心力衰竭患者心輸出量顯著減少，肝臟動脈血流量降低，易引起肝臟瘀血，影響肝功能，阻滯肝臟正常分解代謝膽汁酸，導致肝臟循環障礙，提高膽汁酸水平；而隨著患者病情加重、心力衰竭加劇，肝功能受損越重，機體肝臟代謝障礙越明顯，體內膽汁酸蓄積量越高。本研究中，NYHA Ⅳ級組血清膽汁酸水平顯著高于NYHA Ⅱ、Ⅲ級組，進一步表明隨著病情加重，慢性心力衰竭患者體內膽汁酸水平越高。

有研究顯示，慢性心力衰竭與神經內分泌、炎癥反應等密切相關[14]。本研究中，NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平均高于對照組，且隨著NYHA 分級增加，患者炎癥細胞因子水平越高，與路軼晴等[15]研究結果相似。有學者表示，炎癥反應可能是慢性心力衰竭發病的主要因素，也可能是最終結果，因此，將炎癥細胞因子作為慢性心力衰竭輔助診斷指標對及時評估患者病情發展有重要作用[16-17]。慢性心力衰竭患者受損或缺氧的心肌細胞會產生自由基，促進IL-6、TNF-α 等炎癥細胞因子釋放，誘導氧化應激；部分慢性心力衰竭患者在發病早期即可出現炎癥反應，并始終伴隨疾病發展過程，引起持續性的炎癥反應，誘導心肌細胞肥大、纖維化，最終導致心臟重塑；而心臟重塑可加重慢性心力衰竭患者心臟損傷程度，進一步促進炎癥細胞因子釋放，產生惡性循環；隨著心力衰竭的發展，機體炎癥細胞因子分泌增加，導致心肌細胞間質膠原沉積，心室壁增厚，心臟形變能力降低，引起心室重構。本研究結果表明，NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級組LVPWT、LVPWd、LVPWs、IVSS 厚于對照組，LVMI 高于對照組，同時隨著NYHA分級增加，患者心室重構參數值越大，表明心室重構或與慢性心力衰竭患者病情嚴重程度相關。

本研究結果表明，血清膽汁酸水平與炎癥細胞因子、心室重構參數均呈正相關，說明血清膽汁酸除參與慢性心力衰竭發生、發展過程外，還介導機體炎癥反應，導致心室重構，進一步促進動脈粥樣硬化，加重患者病情程度，與張蕾等[18]的研究結果相似。究其原因，膽汁酸是促炎因子，慢性心力衰竭患者體內膽汁酸水平升高可增加心臟毒性，促進IL-6、hs-CRP等炎癥細胞因子分泌，影響血管內皮功能，導致血管內皮細胞壞死，增加心肌細胞纖維化程度；同時膽汁酸可通過介導炎癥反應，進一步引起心室重構，加重慢性心力衰竭患者病情，減少肝臟動脈血流量，使體內膽汁酸蓄積過量。

綜上所述，本研究發現血清膽汁酸水平與慢性心力衰竭發生、發展及病情嚴重程度有關，可作為臨床評估患者病情變化及預后的有效指標。但本研究存在一定局限性，所選樣本量過低，在今后可適當擴大樣本量進一步論證。