外周血MPO、NLR、hs-CRP對ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后主要不良心臟事件的預測價值*

武智曉，李杰，王勃

（南陽醫學高等?？茖W校第一附屬醫院心血管內科四病區，河南南陽473000）

ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction， STEMI）是心血管疾病死亡的常見原因[1]，經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention， PCI）是治療STEMI 的重要手段，可有效恢復靶血管血液灌注，降低心臟負荷，改善心功能，降低早期病死率[2-3]。PCI 術后STEMI 患者可因血管內皮功能障礙、動脈粥樣硬化病變等出現主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE），影響PCI 手術效果及預后。早期預測PCI術后MACE 發生風險，盡早采取防治措施對改善STEMI 患者預后意義重大。

炎癥反應在動脈粥樣硬化及心血管疾病發展中具有重要作用[4-5]，高敏C 反應蛋白（high sensitivity-C reactive protein， hs-CRP）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio， NLR）是方便、快捷的炎癥檢測指標。國內有研究證實，hs-CRP、NLR 與心肌梗死患者PCI 術后院內MACE 的發生及其病情嚴重程度有關[6-7]。近期研究發現，髓過氧化物酶（Myeloperoxidase， MPO）促進粥樣斑塊形成、脫落，并繼發病理改變[8]。但目前國內尚缺乏MPO、NLR、hs-CRP 預測STEMI 患者PCI 術后發生MACE 的相關報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2020年8月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院收治的178 例STEMI 患者。其中，男性106 例，女性72 例；年齡42～80 歲，平均（59.83±7.14）歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[9]STEMI 診斷標準；②癥狀出現后至PCI 時間＜12 h；③PCI 術后常規使用雙聯抗血小板、他汀類藥物、低分子肝素治療。

1.2.2 排除標準①伴有血管畸形病變、顱內器質性病變者；②伴有心力衰竭、心肌病、心肌炎；③存在認知或溝通障礙者；④肝、腎等重要臟器功能嚴重障礙；⑤伴有免疫缺陷、傳染性疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤等；⑥依從性差者；⑦無法配合完成本研究者。

1.3 資料收集

收集STEMI 患者PCI 基本資料及生物化學指標。術前包括性別、年齡、體質量指數（body mass index， BMI）、基礎疾病、腦卒中史、吸煙史、飲酒史、甘油三酯（Triglycerides， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction， LVEF）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase， AST）、總膽紅素、血肌酐、尿酸、尿素氮、血乳酸、白細胞計數（white blood count， WBC）、血小板計數（Platelets， PLT）、纖維蛋白原、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、胱抑素C（cystatin C， Cys C）、肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ， cTn Ⅰ）、肌酸激酶（creatine kinase， CK）及外周血MPO、NLR、hs-CRP；術中包括靶血管直徑、靶病變長度、植入支架數。

1.4 外周血MPO、NLR、hs-CRP的測定

采集患者術前空腹靜脈血液3 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑12 cm，收集血清，采用深圳邁瑞血液分析儀（BC-6800 型）檢測血常規，統計患者中性粒細胞計數、淋巴細胞計數，計算NLR 值；采用上海雷勃公司酶標儀（酶聯免疫吸附試驗）測定MPO、hs-CRP，試劑購自美國Sigma 公司。

1.5 病情嚴重程度評價方法

AMI 組患者入院后進行冠狀動脈造影，采用Gensini 積分[10]系統評價血管病變狹窄程度，Gensini積分≤40 分患者為輕度狹窄組，＞40～80 分患者為中度狹窄組，≥80 分患者為重度狹窄組。

1.6 預后判斷方法

所有患者PCI 手術前后根據個體情況給予抗凝、抗血小板、降血脂、降血糖、控制血壓、營養心肌等常規治療。PCI 術后隨訪1年，每月通過電話或門診復查等形式隨訪1 次，將隨訪期間出現的再發心肌梗死、新發心力衰竭、靶血管病變重建、嚴重心力衰竭、心源性休克、心源性猝死等心血管事件者作為MACE 組，其他STEMI 作為未發生MACE 組。

1.7 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線；影響因素的分析用逐步多因素Logistic回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病情嚴重程度STEMI 患者外周血MPO、NLR、hs-CRP水平變化

178 例STEMI 患者中，輕度狹窄患者43 例（24.16%），中度狹窄患者87 例（48.88%），重度狹窄患者48 例（26.97%）。

輕、中、重度狹窄組的MPO、NLR、hs-CRP 比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較：重度狹窄組均高于輕、中度狹窄組（P＜0.05），中度狹窄組高于輕度狹窄組（P＜0.05）。見表1。

表1 不同病情嚴重程度STEMI患者外周血MPO、NLR、hs-CRP水平比較 （±s）

表1 不同病情嚴重程度STEMI患者外周血MPO、NLR、hs-CRP水平比較 （±s）

注：①與輕度狹窄組比較，P ＜0.05；②與中度狹窄組比較，P ＜0.05。

hs-CRP/（mg/L）9.94±1.56 12.89±2.11①16.98±2.89①②80.635 0.000組別n NLR輕度狹窄組中度狹窄組重度狹窄組F 值P 值43 80 48 MPO/（mg/L）62.08±9.21 85.31±11.89①97.59±14.04①②50.963 0.000 3.29±0.50 4.59±0.89①6.10±1.23①②66.307 0.000

2.2 MACE發生情況

178 例患者截至隨訪結束，共6 例失訪。剩余172 例患者中，21 例出現MACE（11 例再發心肌梗死，1 例新發心力衰竭，5 例靶血管病變重建、3 例嚴重心力衰竭、1 例心源性猝死），剩余151 例未發生MACE。

2.3 MACE 組與未發生MACE 組患者臨床資料比較

MACE 組與未發生MACE 組患者性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、腦卒中史、TG、TC、HDL-C、ALT、AST、總膽紅素、血肌酐、尿酸、尿素氮、血乳酸、WBC、PLT、MMP-9、cTnⅠ、CK、靶血管直徑、靶病變長度、植入支架數比較，經t或χ2檢驗，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

MACE 組與未發生MACE 組患者LDL-C、LVEF、纖維蛋白原、Cys C、MPO、NLR、hs-CRP 比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），MACE 組患者LVEF 低于未發生MACE 組，LDL-C、纖維蛋白原、Cys C、MPO、NLR、hs-CRP 均高于未發生MACE 組。見表2。

表2 MACE組與未發生MACE組患者臨床資料比較

2.4 STEMI 患者PCI 術后發生MACE 的多因素Logistic回歸分析

以STEMI 患者PCI 術后是否發生MACE 為因變量（否=0，是=1），LVEF、LDL-C、纖維蛋白原、Cys C、MPO、NLR、hs-CRP 為自變量（自變量賦值為原始數值），引入水準是0.05，剔除水準是0.10。進行逐步多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：Cys C [=3.662（95% CI：1.507，8.899）]、MPO [=3.725（95%CI：1.533，9.052）]、NLR [=4.088（95% CI：1.682，9.935）]、hs-CRP [=5.089（95% CI：2.094，12.367）]、LDL-C [=6.385（95% CI：2.627，15.518）]是影響STEMI 患者PCI 術后發生MACE 的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 STEMI患者PCI術后發生MACE的多因素Logistic回歸分析參數

2.4 外周血MPO、NLR、hs-CRP 對STEMI 患者PCI術后發生MACE的預測價值

ROC 曲線結果顯示，外周血MPO、NLR、hs-CRP及3 者聯合預測STEMI 患者PCI 術后發生MACE 的敏感性分別為71.43%（95%CI：0.477，0.878）、76.19%（95% CI：0.525，0.909）、76.19%（95% CI：0.525，0.909）和71.43%（95% CI：0.477，0.878），特異性分別為73.51%（95% CI：0.656，0.802）、72.19%（95% CI：0.642，0.790）、71.52%（95%CI：0.635，0.784）和91.39%（95%CI：0.854，0.951），曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.749（95% CI：0.650，0.849）、0.758（95% CI：0.657，0.859）、0.775（95% CI：0.675，0.876）和0.898（95%CI：0.835，0.962）。見表4和圖1。

表4 外周血MPO、NLR、hs-CRP預測STEMI患者PCI術后發生MACE的參數

圖1 外周血MPO、NLR、hs-CRP預測STEMI患者PCI術后發生MACE的ROC曲線

3 討論

動脈粥樣硬化斑塊破裂是導致STEMI 的主要原因，PCI 是臨床治療STEMI 的首選方案。炎癥反應參與STEMI 患者動脈粥樣硬化斑塊形成、發展、破裂、血栓形成及PCI 術后冠狀動脈重要病理生理改變過程[4-5]。PCI 雖然屬于微創手術，但仍伴隨侵入性操作，可刺激或促進機體應激、炎癥反應[11]。PCI可在早期有效恢復血液灌注，但也具有增加局部微血栓脫落、堵塞遠端微循環的風險，可能出現遠端慢血流或無復流，增大PCI 術后MACE 發生風險。臨床早期預測STEMI 患者PCI 術后發生MACE 的風險，可盡早采取防治措施，有助于降低患者死亡風險。國內外有研究顯示，hs-CRP、NLR、MPO 與患者PCI 術后發生MACE 有關[12-14]，但國內尚未見研究報道STEMI 患者PCI 術前MPO、NLR、hs-CRP 水平與患者病情嚴重程度的關系，以及對PCI 術后發生MACE的預測價值。

本研究結果表明，重度狹窄組外周血MPO、NLR、hs-CRP 均高于輕、中度狹窄組，中度狹窄組又高于輕度狹窄組，提示外周血MPO、NLR、hs-CRP 與STEMI 患者冠狀動脈病變狹窄程度有關。逐步多因素Logistic 回歸分析結果顯示，Cys C、MPO、NLR、hs-CRP、LDL-C 是影響STEMI 患者PCI 術后發生MACE的獨立因素。hs-CRP 屬于時相反應蛋白，是重要炎癥標志物之一，可直接反映心肌梗死患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊炎癥狀態、穩定性。hs-CRP 正常生理水平較低，當機體組織發生炎癥反應或血管損傷后，會釋放大量炎癥細胞，造成炎癥級聯擴增反應，病情越重，hs-CRP 升高越明顯[15]。hs-CRP 可與干擾素、脂多糖等因子協同作用，產生過量活性氧、氧自由基，激活單核巨噬系統、炎性介質，造成或加劇血管內皮功能損傷，激活凝血因子，誘導血栓形成，增大MACE 發生風險。在STEMI 患者中，炎癥反應刺激中性粒細胞合成、分泌，中性粒細胞黏附于內皮細胞后可與活化的血小板結合，激活血管生成因子、白細胞介素4 等多種細胞因子，并黏附于動脈內皮細胞，加速血管壁炎癥反應、動脈粥樣硬化及血栓生成；此外中性粒細胞可分泌活性氧、精氨酸酶等產物，抑制STEMI 患者T 淋巴細胞活性，影響免疫功能，進而提高MACE 發生風險。TAN 等[16]研究顯示，MPO 水平與STEMI 患者的斑塊侵蝕相關。MPO具有促炎及氧化應激作用，可通過氧化LDL-C，生成氧化型LDL-C，加劇血管內皮細胞損傷，并促進氧化型LDL-C 沉積于STEMI 患者病變血管處。氧化型LDL-C 可趨化單核細胞向內皮下轉移、分化，生成泡沫細胞，導致早期脂質斑點；氧化型LDL-C還可降解細胞外基質、抑制基質沉積、縮小斑塊纖維帽厚度、降低斑塊穩定性，促進脂質斑塊形成、破裂、出血、脫落。SHI 等[17]發現MPO 增加與心肌梗死患者LVEF 降低、心室重構惡化相關，MPO 水平與患者病情關系密切，同時也側面反映高水平MPO 心肌梗死患者MACE 發生概率高。ROC 曲線結果顯示，外周血MPO、NLR、hs-CRP 聯合預測STEMI 患者PCI術后發生MACE 的特異性、AUC 最大，提示3 者聯合預測STEMI 患者PCI 術后發生MACE 的效能良好。

綜上所述，外周血MPO、NLR、hs-CRP 與STEMI患者病情有關、，PCI 術后發生MACE 有關。3 者聯合預測STEMI 患者PCI 術后發生MACE 效能良好，且MPO、NLR、hs-CRP 簡單易得，具有臨床推廣價值。受時間、精力等方面限制，本研究僅隨訪了STEMI 患者PCI 術后1年MACE 發生情況，后期可延長隨訪時間進一步驗證本研究結論。