造血干細胞移植女性患者的若干問題

楊欣，孫曉婉，王朝華

（北京大學人民醫院婦產科，北京100044）

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）是通過大劑量的放化療等預處理方案，清除患者體內異常細胞，并向受者移植自體或異體的造血干細胞，進而重建受者造血系統、根治多種造血及非造血系統良惡性疾病（如急性白血病、淋巴瘤、各種實體瘤、骨髓衰竭性疾病、自身免疫性疾病等）的重要方法。其具體過程包括清髓或非清髓性預處理、造血干細胞輸注、植活及造血重建。全世界每年有超過5 萬人接受HSCT 治療，研究報道血液疾病患者經HSCT 治療后5年存活率高達80%，其中包括許多兒童期、青春期及育齡期女性。2019年我國全年移植數量超過10 000例，患者中位年齡31歲，31%患者年齡＜18歲，其中女性比率為42%[1]。HSCT 患者常伴有免疫功能低下，從而增加移植前后生殖道真菌、人乳頭瘤樣病毒（human papilloma virus， HPV）感染及宮頸病變的發生。HSCT 前的預處理可以損害女性生殖及卵巢功能，引起醫源性早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency， POI），可表現為性激素缺乏與不孕，但多數HSCT 女性幸存者有生育要求[2]。原發疾病或預處理所致的血小板減少可引起異常子宮出血，其月經需要規范而長期管理。此外，HSCT 后生殖器移植物抗宿主病（chronic graftversus-host disease， cGVHD）的發生嚴重影響女性患者的性健康與生活質量。隨著HSCT 適應證擴展、可選供者增多及血液病患者生存期延長，如何提高幸存者的生存質量也變得尤為重要。為此，本文綜述女性患者HSCT 前后的若干問題，旨在提高血液科及婦產科醫生對該問題的認識，加強多學科聯合以早期發現并預防相關疾病的發生，促進婦產科醫生規范診治HSCT 女性患者的婦產科疾病，以提高患者的生活質量。

1 移植前

1.1 宮頸癌篩查

宮頸癌與HPV 感染（尤其HPV 16 型和18 型）密切相關。在移植前，對免疫功能低下的患者，存在HPV 再激活和新發感染的風險[3]。美國陰道鏡檢查和宮頸病理學會[4]將異基因造血干細胞移植后患者納入免疫缺陷人群，建議參考艾滋病人群診療方案。而對于移植前的患者，目前尚無明確的建議。有文獻指出，在移植前，對于免疫功能低下的性活躍患者，無論年齡均應行宮頸細胞學檢查和HPV 檢測。若HSCT 前宮頸癌篩查異常，有陰道鏡轉診指征（同健康人群），應在HSCT 前完成陰道鏡評估，同時也應注意外陰、陰道及肛門等生殖器區域是否存在可疑病灶[5]。

1.2 月經管理

由原發血液病或移植前預處理導致的血小板減少，可以引起嚴重的全身凝血相關疾病所致異常子宮出血（abnormal uterine bleeding-coagulopathy，AUB-C）。在未接受月經管理的移植患者中，中重度AUB-C 的發生率高達40%[6]，不僅嚴重威脅患者生命健康，而且影響原發疾病的治療。因此，移植前的月經管理至關重要，應合理用藥避免患者在移植倉內來月經，甚至發生大出血。

目前針對AUB-C 的具體治療方案主要包括藥物和手術治療[7]。一線治療方案為藥物治療，可用于控制急性出血及長期調控月經。常用藥物包括雌孕激素聯合的短效口服避孕藥、氨甲環酸、孕激素類藥物（如炔諾酮5～15 mg/d，月經周期第5～26 天使用）、左炔諾孕酮宮內緩釋系統等。宮頸球囊填塞可用于有血栓事件史及藥物治療效果不佳的AUB-C 患者。手術治療僅用于藥物治療無效且對生育無要求的患者，主要包括子宮內膜消融術及子宮切除術。

此外，對難治性AUB-C 可以使用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone agonist， GnRH-a），GnRH-a 用藥2 周內“點火效應”導致的月經樣出血應避開預處理階段的血小板減少期，在血小板過低的患者中也不宜使用。薈萃分析顯示，連續使用米非司酮可使異常子宮出血患者閉經[8]。兩種方法合理使用，可使患者度過血小板過低時段，從而避免反復出血造成的額外醫療負擔。此外，如使用GnRH-a 超過2 個月，應考慮低劑量連續聯合添加雌孕激素或替勃龍防止骨量丟失。

1.3 POI風險告知

移植前的預處理會損傷性腺，導致移植后幸存女性的生殖和卵巢功能嚴重衰退，其影響因素包括移植年齡、預處理方案、HSCT 類型及患者疾病類型等[9]。有文獻報道，血液病患者常規化療POI 的發生率為65%～84%、清髓化療POI 的發生率接近100%，總體受孕率＜1%[10]。

POI 可有雌激素水平降低、月經改變、生育力減低或不孕等一種或多種表現。筆者前期研究提示，與自然絕經女性相比，HSCT 后POI 患者癥狀更輕、潮熱較少，但泌尿生殖系統癥狀在有性生活女性的生存質量中占更重要的權重[2]。《早發性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識》[11]《早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]指出：女性年齡＜40 歲，出現停經或月經稀發至少4 個月，且至少2 次血清基礎促卵泡激素（follicle stimulating hormone， FSH）＞25 u/L（間隔＞4 周），即可診斷為POI。

對準備接受HSCT 的女性患者，在預處理前，婦產科醫生應當為其提供相應的咨詢與建議，詳盡告知患者或其家屬移植后卵巢功能損傷的風險及對生育的影響。對沒有生育意愿的患者，應告知其自然妊娠可能（盡管概率較小），并提供避孕指導。對有生育需求的患者，應在進行相關評估后，為其提供個體化的生育力保護方案。《女性惡性腫瘤患者化療時卵巢損傷的防治策略專家共識》[13]推薦：一般情況可、年齡≤40 歲（可根據卵巢儲備和個人情況適當放寬）、卵巢儲備功能可（AMH ＞1.09 ng/ml，AFC ＞6 個）、有生育需求、低-中度復發風險且疾病預后較好的患者可考慮行卵巢功能保存及保護措施。

1.4 生育力保護措施

目前已應用于臨床的女性生育力保護措施包括胚胎凍存、卵母細胞凍存、卵巢組織凍存及藥物抑制卵巢的卵泡發育。

胚胎凍存與卵子凍存均需要進行超促排卵，使其放化療至少延遲10～12 d[14]，從而推遲原發疾病的治療。此外，胚胎凍存需要配偶存在，且冷凍的卵母細胞較胚胎更為脆弱，使HSCT 后真正妊娠并成功分娩的概率仍較低[8]。

卵巢組織凍存是近年興起的用于保留惡性腫瘤患者卵巢功能的一種方案，目前已有惡性腫瘤患者通過卵巢組織庫及胚胎移植后成功妊娠并活產的報道[15-16]。該方案首先需要腹腔鏡下切取較多的卵巢皮質并快速凍存，待結束使用大劑量性腺毒性藥物后，即可在原位或者異位進行卵巢植入[14]。但惡性血液病患者行卵巢再植有復發風險，故該方案也需要更多的研究來評估其安全性[17]。

目前，GnRH-a 抑制卵泡發育是否對女性生育力有保護作用尚無統一結論[18-20]。因此，2018年美國腫瘤協會[21]提出建議：GnRH-a 只在無法使用其他已證實具有生育力保護作用的方法的年輕乳腺癌患者中使用。《女性惡性腫瘤患者化療時卵巢損傷的防治策略專家共識》[13]建議：GnRH-a 可作為有意愿保護卵巢功能的女性腫瘤患者的一種選擇，并可以與其他卵巢功能保存方式同時使用。但HSCT 移植前使用GnRH-a 未證實對卵巢有保護作用。

2 移植后

2.1 激素補充治療

兒童期及青春期HSCT 后發生POI 的女性患者，由于無內源性雌激素的產生，可表現為青春期延遲及原發性閉經。2006年美國國立衛生院相關指南建議：對移植后的兒童及青少年每6～12 個月進行一次青春期發育分期（Tanner 分期），以判斷其青春期發育進程[22]。國外相關文獻指出，對于兒童期及青春期的女性，應從8 歲開始每6 個月評估第二性征發育情況、月經情況及性腺激素水平，當患者出現青春期延遲，且血FSH 升高、雌激素降低時，應在12～15 歲且身高穩定時進行激素補充治療（hormone replacement therapy， HRT）[10]。《早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]指出：原發性POI 的青春期誘導建議從12～13 歲開始，由小劑量雌激素（成人劑量的1/8～1/4）開始補充，根據其骨齡和身高的變化，逐漸增加用量；出現陰道流血者開始加用孕激素以保護子宮內膜；當身高不再增長時，轉為標準劑量雌孕激素序貫治療；良性血液病女性患者行HSCT 移植后，如果身高未達到預期，可在兒科醫生的指導下聯合使用生長激素，以促進身高的生長。

成年POI 患者HRT 的主要目的是恢復血清雌激素的濃度、緩解低雌激素相關癥狀，對于無明顯潮熱等絕經癥狀的HSCT 女性，也推薦HRT 以維持骨骼、心血管、認知功能及泌尿生殖健康。筆者前期研究提示，HRT 不增加原發血液病復發的風險，但其啟動時機建議待原發疾病病情穩定后再開始[2]。《早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]建議：在沒有禁忌證并評估慎用情況的基礎上，POI 患者應盡早開始HRT；仍有子宮的女性應選擇雌孕激素的連續用藥或序貫用藥，以防止子宮內膜病變。連續用藥與序貫用藥的主要區別在于前者無撤退性出血，但可能出現突破性出血；而序貫用藥則可有周期性的月經樣出血，可結合患者的需求進行選擇。已切除子宮的女性可選擇單純雌激素治療。有關HRT 的禁忌證、慎用情況和具體用藥方案等詳見《早發性卵巢功能不全的激素補充治療專家共識》[12]《中國絕經管理與絕經激素治療指南（2018）》[23]。

2.2 生殖器cGVHD

HSCT 后女性生殖器cGVHD 主要累及外陰及陰道黏膜，表現為扁平、硬化性苔蘚，陰道粘連，黏膜糜爛、潰瘍等，其發病率文獻報道不一，為25%～52%[24]。此外，部分臨床表現與雌激素缺乏引起的泌尿生殖道癥狀有重疊，包括外陰陰道干澀、瘙癢、灼燒感、疼痛、排尿困難、性交困難及出血等，患者常同時伴有其他器官系統cGVHD的表現[24]。其中位發生時間為移植后7～10 個月[25]，但典型的癥狀和體征通常出現較晚，于移植后1年甚至更久[26-27]。有關cGVHD 的預防、診斷、臨床評估與治療等詳見《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）診斷與治療中國專家共識（2021年版）》[28]。

2.3 生殖系統腫瘤篩查

HSCT 后女性患者由于長期服用免疫抑制劑，以及免疫重建后免疫反應不足，與健康人群相比，其發生HPV 新發感染或隱性感染再激活的風險顯著升高，且進展速度更快[29]。國外研究報道，約40% HSCT 后患者出現宮頸細胞學異常，其中20%為高級別鱗狀上皮內病變[29]。美國陰道鏡及子宮頸病理協會[4]建議：異基因造血干細胞移植后的宮頸癌篩查在開始性生活的1年內啟動并持續終身，其中前3年需每年行宮頸細胞學檢查，然后轉為每3年篩查1 次（≥30 歲女性可以聯合HPV 檢測）。

鑒于HPV 感染率高，在HSCT 后遠期可能發生宮頸病變，HSCT 后接種HPV 疫苗可減少潛在HPV感染和相關腫瘤的發生[30]。HSCT 后患者對疫苗的反應與免疫功能正常的人群相似，對HPV 相對應的亞型產生有效的免疫反應，且并無明顯不良事件發生[30]。對于＜45 歲HSCT 后女性，推薦接種3 劑量HPV 疫苗（0 個月、2 個月和6 個月）和聯合宮頸癌篩查[31-32]。

2.4 康復后生育指導

據報道，＜3%女性患者HSCT 后成功自然受孕并分娩出健康嬰兒[33]。HSCT 前預處理及HSCT 后應用的藥物有潛在的致畸或增加妊娠相關風險的可能，良性血液疾病妊娠應推遲于HSCT 后2年；惡性血液疾病妊娠應推遲于HSCT 后至少3～5年[5]。在確認患者HSCT 后無惡性血液病復發及GVHD、整體健康狀況良好后，若患者有生育要求，鼓勵其盡早準備，并再次評估其卵巢功能。對于卵巢功能尚存的患者，通過調整HRT 方案及性生活指導，及早考慮在生殖科醫生指導下完成生育。對卵巢凍存組織回植的患者，給予孕前檢查及生育指導。對經評估卵巢已無殘余功能的患者，可以準備將已凍存的胚胎移植回子宮腔；有凍存卵母細胞或尋求到贈卵的患者，可以接受體外受精-胚胎移植。在準備接受胚胎移植前3 個月開始，配合生殖醫師加大HRT 服用量，做好子宮受孕準備。當分娩并完成哺乳后，將性激素補充量調至標準劑量，并建議服用至少到49～50 歲，隨后按照絕經后激素治療方案進行。任何有遺傳疾病接受HSCT 的女性，如鐮狀細胞貧血或遺傳性免疫缺陷，應在孕前進行相關遺傳咨詢。

3 小結

HSCT 用于治療多種急、慢性惡性或良性疾病，對于女性HSCT 患者移植前后可能出現的若干問題，如HPV 感染、異常子宮出血、POI 的發生、生育力保護措施、激素補充治療與青春期誘導、生殖器cGVHD 等，應提高臨床醫生對相關問題的認識，從而推動HSCT 患者的全生命周期醫療管理。