TACE與阿帕替尼聯合治療中晚期肝細胞癌的療效及安全性分析

徐帥帥，高 斌

（安徽醫科大學第三附屬醫院/合肥市第一人民醫院介入放射科，安徽 合肥 230000）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤，在我國及世界范圍內發病率均居高不下，嚴重威脅患者的生命健康[1]。由于HCC 早期難以發現，很多患者至有相關癥狀時才被確診，而此時已為中晚期[2]。因此，對于中晚期HCC的治療，合適的治療策略就顯得至關重要。除了外科手術外，臨床醫生越來越多的使用經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）來治療HCC，其創傷小、恢復快、效果好[3，4]。然而TACE 在殺滅腫瘤組織的同時也刺激了殘存病灶中血管內皮生長因子（VEGF）的表達，從而導致腫瘤進展。索拉非尼作為VEGF 抑制劑，能夠阻斷新生血管生成，故臨床上常將TACE 與索拉非尼聯用，以延長患者生存時間。但索拉非尼存在治療費用高、不良反應明顯、有效率較低[5]等缺點。阿帕替尼是新型抗血管生成靶向藥物，目前已被應用于HCC的治療。本研究通過回顧性分析TACE 和阿帕替尼的綜合應用效果，通過比較其對腫瘤控制情況、無進展生存期（progression free survival，PFS）和不良反應發生情況，以期為中晚期HCC 患者TACE 聯合阿帕替尼治療提供更多的臨床依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2020年1月安徽醫科大學第三附屬醫院介入科就診的中晚期HCC患者52 例。本研究經醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署同意書。納入標準：①經影像學及病理檢查明確；②無化療禁忌證，無明顯肝腎功能障礙；③巴塞羅那肝癌分期B/C 期；④肝功能Child-Pugh 分級A 級或B 級；⑤KPS 評分＞60 分；⑥未曾經接受外科手術、射頻消融等其他治療；⑦AFP 不同程度升高。排除標準：①嚴重凝血功能障礙者；②心、肺等重要臟器功能障礙者；③門脈分支或主干被癌栓嚴重阻塞者；④合并有大量腹腔積液、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發癥；⑤預期生存期＜3 個月。按治療方法不同分組，將采用TACE+阿帕替尼治療的26 例設為觀察組，單純TACE 治療的26 例設為對照組。

1.2 方法 兩組均常規先行TACE 治療，具體方法：采用Seldinger 穿刺法，經股動脈穿刺插管成功后，經導管鞘入5F 導管，于腹主動脈處造影，明確腫瘤分布、血供及供血動脈走形，明確無肝內動-靜脈瘺后，將2.7F 微導管超選插至腫瘤供血動脈，經微導管注入混合均勻的碘油乳化液[罌粟乙碘油（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20163348，規格：10 ml）5 ml+表柔比星（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20123260，規格：10 mg）50 mg] 進行栓塞，至血管內血流緩慢時停止栓塞。術后給予止吐、抑酸、保肝等對癥治療。觀察組TACE 術后3 d 給予阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140105，規格：0.425 g）口服，初始劑量為500 mg 1 次/d，患者出現輕微不良反應則維持原劑量，出現較嚴重不良反應則減量至250 mg 1 次/d 或停藥，待不良反應癥狀減輕后恢復原劑量。停藥時間不超過30 d，下次治療前3 d 停藥，術后3 d 起恢復用藥。

1.3 觀察指標 比較治療后1、3、6 個月兩組CR、PR、SD、PD 及ORR 占比，兩組治療3 個月后AFP；隨訪時間18 個月，繪制生存曲線，比較兩組PFS 及治療中出現的不良反應。

1.4 療效評價及隨訪復查 所有患者每隔1 個治療周期（30 d）術前行血常規、生化、血凝等常規檢查，監測AFP，記錄不良反應發生情況，將CT 增強中腫瘤動脈期強化情況與實體瘤療效評價標準（mRECIST）1.1 相結合對病灶控制情況進行療效評價。①完全緩解（CR）：指所有靶病灶均無動脈強化；②部分緩解（PR）：指增強掃描動脈期靶病灶總直徑減小不少于30%；③疾病進展（PD）：動脈強化，靶病灶直徑較原水平增加至少20%，或出現新的腫瘤病灶；④疾病穩定（SD）：目標病灶，縮小的直徑未達到PR 標準，增大的程度未達到PD。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。PFS 定義為患者自治療開始至明確為PD 或死亡的時間。觀察起始時間為首次治療時間，截止時間為患者PD 或末次隨訪時間。

1.5 統計學分析 采用SPSS 23.0 統計軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布用[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗。計數資料用x2檢驗。中位PFS 用Kaplan-Meier 法分析，并繪制生存曲線，采用Log-Rank 法進行兩組生存分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入52 例HCC 患者，兩組年齡、性別、腫瘤直徑、Child-Pugh 分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組術前基本情況比較（±s，n）

表1 兩組術前基本情況比較（±s，n）

2.2 兩組療效評價 治療1、3 個月兩組ORR比較，差異無統計學意義（x2=0.124、1.300，P=0.725、0.254）；治療6 個月時觀察組ORR 優于對照組，差異有統計學意義（x2=4.950，P=0.026），見表2。

表2 兩組隨訪1、3、6 個月ORR 比較（n，%）

2.3 兩組治療前后AFP 水平比較 兩組AFP 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后AFP 水平比較[M（P25，P75），ng/ml]

2.4 兩組無進展生存期比較 在隨訪時間內，無疾病進展和死亡的患者通常采用最后1 次CT 檢查日期作為終點，并在生存分析中作為檢剔處理。其中觀察組有7 例患者做檢剔處理，對照組有8 例患者做檢剔處理，結果顯示觀察組PFS 中位數為8.0 個月，長于對照組的5.0 個月，差異有統計學意義（Z=-2.861，P=0.004），見圖1。

圖1 兩組PFS 生存曲線

2.5 兩組不良反應發生情況比較 觀察組高血壓、手足綜合征、腹瀉發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組發熱、尿蛋白發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。其中1 例患者因出現藥物不可控的高血壓而停藥。其余患者不良反應經對癥處理及劑量減半均癥狀好轉。

表4 兩組常見不良反應發生率比較（n）

3 討論

HCC 是我國常見惡性腫瘤，已成為威脅人民健康的主要疾病之一。由于HCC 起病隱匿，且早期體檢篩查普及度不夠，HCC 發現時常已是中晚期，失去了最佳手術時機。射頻消融、外科手術切除、TACE、靶向及免疫治療均在不同程度上提高了HCC的治療效果，但中晚期HCC 預后差，往往需要治療方式的個體化、綜合化。

TACE 通過將化療藥物及栓塞劑混合乳化后注入腫瘤供血靶血管，從而栓塞和破壞腫瘤的滋養動脈，以達到控制腫瘤進展的目的[6]。我國乙肝患者眾多，很多中晚期HCC 患者伴有肝硬化或慢性肝炎，肝臟基礎情況較差，且腫瘤體積多較大，供血動脈復雜，這種情況下TACE 栓塞效果欠佳，導致腫瘤壞死率并不高[7]。往往需要經過多療程多次栓塞，才能控制腫瘤的進展。而HCC 是典型的富血供腫瘤，新生血管生成在HCC的術后復發中起著關鍵作用，其中VEGF 是促進新生血管生成的重要因子[8]。已有研究證明TACE 術后腫瘤周邊組織及殘存組織缺氧會導致VEGF 表達升高，術后復發及轉移風險增大[9，10]。因此，控制TACE 術后腫瘤組織中VEGF的過表達對于HCC的遠期療效非常重要。索拉非尼作為目前臨床常用的應用于肝惡性腫瘤的分子靶向藥物，能夠阻斷血管生成，明顯延長患者生存時間[11]，然而由于其價格高昂，副反應較大，從而限制了其在臨床的應用[12]。新型國產的抗血管生成藥物阿帕替尼能夠與血管內皮生長因子受體（VEGFR-2）結合，從而抑制腫瘤新生血管生成，其與索拉非尼作用相似[13]。目前國內多項研究表明[14-16]，阿帕替尼在包括胃癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療中顯示了良好的抗腫瘤效果，具有較好的臨床療效和可控的副反應。且對于高表達VEGFR-2的HCC，阿帕替尼對其的抑制作用更強[17]。

本研究觀察組中遠期ORR 優于照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組短期ORR 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；AFP 水平是表現HCC 控制水平的敏感指標。兩組AFP 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），分析其原因可能為兩種治療方法均能有效緩解腫瘤進展，但需要較長時間才能發現不同治療后病灶控制情況及AFP的差異。其次，本研究樣本量較少，一定程度上降低了統計學差異。觀察組中位無進展生存期為8.0 個月，長于對照組的5.0 個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。經生存分析曲線顯示觀察組優于對照組，提示TACE 聯合阿帕替尼治療效果優于單純TACE，能提高臨床療效。觀察組高血壓、腹瀉、手足綜合征發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），這些副反應以輕中度為主，除1 例患者因藥物不可控的高血壓而停止服藥外，其余患者通過劑量減半及對癥治療，副反應均有緩解，這與既往研究一致[18-21]。與既往同類研究[22，23]不同的是本實驗中觀察組的蛋白尿發生情況并未高于對照組，可能與樣本量過少有關。表明盡管使用阿帕替尼所產生的副反應整體可控，但患有高血壓及嚴重腸道功能紊亂者仍應謹慎使用。

綜上所述，TACE 聯合阿帕替尼治療中晚期HCC 安全有效，常見藥物不良反應有手足綜合征、高血壓和腹瀉，但通常是可控和可耐受的。目前TACE 聯合阿帕替尼治療中晚期HCC的研究主要基于單中心小樣本的研究，其更遠期的療效和有無其他不良反應有待于進一步擴大樣本量和多中心臨床研究來證實。