酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼對(duì)骨科手術(shù)患兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床效果

賴建鴻 曾凡英 龍 燕

1.江西省贛州市中醫(yī)院麻醉科，江西贛州 341000；2.江西省贛州市人民醫(yī)院麻醉科，江西贛州 341000

骨科手術(shù)創(chuàng)傷大，隨著麻醉藥效的衰退，術(shù)后患兒會(huì)產(chǎn)生劇烈的疼痛，此外，手術(shù)中對(duì)患兒組織和神經(jīng)末梢造成的損傷會(huì)誘導(dǎo)大量致痛物質(zhì)的釋放，如五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P 物質(zhì)（substance P，PS）等，還會(huì)釋放許多炎性物質(zhì)，造成血管擴(kuò)張和通透性增加，引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)[1-2]。如果不及時(shí)鎮(zhèn)痛，會(huì)嚴(yán)重影響患兒術(shù)后恢復(fù)和身心健康，還可能對(duì)其成長(zhǎng)過(guò)程造成長(zhǎng)期的影響，如降低疼痛耐受力，行為學(xué)改變等[3-4]。 為此，術(shù)后采取安全有效的鎮(zhèn)痛措施十分重要，傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物如舒芬太尼雖然具備良好的鎮(zhèn)痛效果，但單純使用會(huì)增加患兒對(duì)劑量的需求，可能增加不良反應(yīng)[5]。 國(guó)內(nèi)已有部分研究探討酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼對(duì)骨科手術(shù)患兒術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，但其中大部分研究對(duì)于患兒疼痛的評(píng)價(jià)都采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS），患兒年齡較小，表達(dá)能力不強(qiáng)， 使用VAS 評(píng)分難度較大而且缺乏科學(xué)性，因此本研究采用CRIES 評(píng)分，與VAS 評(píng)分相比，CRIES 評(píng)分從患兒啼哭（crying，C）、氧濃度（requires O2saturation，R）、生命 體征（increased vital signs，I）、面部表情（expression，E）、睡眠（sleeplessness，S），客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)患兒痛疼，因此更具科學(xué)性。此外，本研究將5-HT、PS 作為評(píng)價(jià)患兒疼痛的定量標(biāo)準(zhǔn)，觀察酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼用于患兒骨科手術(shù)的鎮(zhèn)痛效果及其對(duì)5-HT、PS 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2019年4月贛州市中醫(yī)院收治的60 例全麻下行骨折復(fù)位手術(shù)患兒為研究對(duì)象， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組， 每組30 例。 兩組性別、年齡、體重、ASA 分級(jí)和骨折類(lèi)型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究已獲得贛州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患兒一般資料的比較[n（%）]

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡2～6 歲；ASA 分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；無(wú)藥物使用禁忌證；患兒家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心、肝、腦、肺、腎等器官功能障礙者； 有嚴(yán)重精神或心理疾病無(wú)法配合研究者；患兒此前接受過(guò)其他相關(guān)骨科手術(shù)。

1.2 方法

患兒進(jìn)入手術(shù)室后，予以面罩給氧5 L/min 和常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)血氧飽和度、心率、血壓、呼氣末二氧化碳分壓等情況。 開(kāi)放患兒外周靜脈通路，使用0.2 mg/kg順式阿曲庫(kù)銨、3 mg/kg 丙泊酚和3 μg/kg 芬太尼進(jìn)行靜脈誘導(dǎo)，患兒插入氣管后，切皮之前追加用藥舒芬太尼0.2 μg/kg，手術(shù)中采用靜吸復(fù)合的方式麻醉，用藥為1.5%七氟烷、每分鐘0.2 μg/kg 的瑞芬太尼和每小時(shí)5 mg/kg 的丙泊酚，手術(shù)結(jié)束前15 min 停用七氟烷，以6 L/min 的氧流量洗肺，緩慢減少瑞芬太尼和丙泊酚用藥直到停藥。

術(shù)后分別對(duì)兩組進(jìn)行靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）。 ①對(duì)照組藥物配方：舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054172，批號(hào)：20150824）2 μg/kg，共100 ml，背景劑量2 ml/h，單次追加2 ml，鎖定時(shí)間15 min。②觀察組藥物配方：酮咯酸氨丁三醇（浙江車(chē)頭制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090112，批號(hào)：20161226）3 mg/kg及舒芬太尼1 μg/kg，共100 ml，背景劑量2 ml/h，單次追加2 ml，鎖定時(shí)間15 min。 使用50%O2、50%NO2和七氟烷的混合氣體維持麻醉。

1.3 觀察指標(biāo)

鎮(zhèn)痛相關(guān)指標(biāo)： 記錄術(shù)后1、4、8、24 h 兩組舒芬太尼使用劑量和鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)。

鎮(zhèn)痛效果：使用CRIES 評(píng)分[6]評(píng)估兩組鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，CRIES 評(píng)分包括患兒的哭鬧、面部表情、心率等5 項(xiàng)。 每項(xiàng)滿分2 分，總分10 分，得分＞3 分表示患者需要進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，得分越高表示疼痛越強(qiáng)烈。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清5-HT、PS 水平，分別于術(shù)后1、2、3 d 檢測(cè)。

不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組用藥后1 周內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、頭暈、呼吸抑制、過(guò)敏反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)舒芬太尼用量及按壓次數(shù)的比較

兩組組內(nèi)術(shù)后4、8、24 h 的舒芬太尼劑量呈遞增趨勢(shì)。 術(shù)后4、8 h 按壓次數(shù)高于術(shù)后1 h， 術(shù)后24 h低于術(shù)后1、4、8 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組術(shù)后1、4、8、24 h 的舒芬太尼劑量和按壓次數(shù)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)舒芬太尼用量及按壓次數(shù)的比較（±s）

表2 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)舒芬太尼用量及按壓次數(shù)的比較（±s）

注 與本組術(shù)后1 h 比較，aP＜0.05；與本組術(shù)后4 h 比較，bP＜0.05；與本組術(shù)后8 h 比較，cP＜0.05

組別 舒芬太尼劑量（ml）術(shù)后1 h 術(shù)后4 h 術(shù)后8 h 術(shù)后24 h F 值 P 值按壓次數(shù)（次）術(shù)后1 h 術(shù)后4 h 術(shù)后8 h 術(shù)后24 h F 值 P 值觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值4.35±0.42 6.29±1.05 9.396＜0.001 9.62±2.17a 12.15±3.64a 3.270 0.002 17.54±3.68ab 21.62±4.45ab 3.970＜0.001 45.96±5.81abc 62.18±7.82abc 9.119＜0.001 790.314 800.659＜0.001＜0.001?1.53±0.62 3.25±1.06 7.672＜0.001 1.95±0.84a 4.16±0.92a 9.716＜0.001 2.25±1.03ab 5.16±1.27ab 9.747＜0.001 0.75±0.23abc 1.94±0.58abc 10.446＜0.001 23.066 57.380＜0.001＜0.001

2.2 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)CRIES 評(píng)分的比較

兩組術(shù)后1 h 的CRIES 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組組內(nèi)手術(shù)后4、8、24 h 的CRIES評(píng)分呈遞減趨勢(shì)。 觀察組術(shù)后4、8、24 h 的CRIES 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)CRIES 評(píng)分的比較（分，±s）

表3 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)CRIES 評(píng)分的比較（分，±s）

注 與本組術(shù)后1 h 比較，aP＜0.05；與本組術(shù)后4 h 比較，bP＜0.05；與本組術(shù)后8 h 比較，cP＜0.05

組別 術(shù)后1 h 術(shù)后4 h 術(shù)后8 h 術(shù)后24 h F 值 P 值觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值7.65±1.28 7.32±1.13 1.059 0.294 4.56±0.94a 5.52±1.08a 3.672 0.001 2.35±0.76ab 3.57±0.82ab 5.977＜0.001 1.53±0.34abc 1.82±0.42abc 2.939 0.005 279.391 206.882＜0.001＜0.001

2.3 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)5-HT、PS 水平的比較

兩組組內(nèi)術(shù)后2 d 的5-HT、PS 表達(dá)水平均高于術(shù)后1 d，術(shù)后3 d 高于術(shù)后1、2 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組術(shù)后1、2、3 d 的5-HT、PS 表達(dá)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)5-HT、PS 水平的比較（±s）

表4 兩組患兒術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)5-HT、PS 水平的比較（±s）

注 與本組術(shù)后1 d 比較，aP＜0.05；與本組術(shù)后2 d 比較，bP＜0.05；5-HT：五羥色胺；PS：P 物質(zhì)

組別 5-HT（nmol/L）術(shù)后1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后3 d F 值 P 值PS（pg/ml）術(shù)后1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后3 d F 值 P 值觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t 值P 值295.64±45.68 322.75±48.62 2.226 0.030 336.28±53.62a 368.28±56.47a 2.251 0.028 371.63±62.39ab 412.68±68.79ab 2.421 0.019 14.697 6.524＜0.001 0.002 32.85±8.62 38.46±9.37 2.413 0.019 42.35±9.61a 47.74±8.78a 2.268 0.027 48.15±9.27ab 54.63±9.42ab 2.686 0.009 21.259 23.365＜0.001＜0.001

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方式如硬膜外鎮(zhèn)痛效果良好，但禁忌證及不良反應(yīng)多，目前許多研究認(rèn)為靜脈鎮(zhèn)痛可達(dá)到與硬膜外鎮(zhèn)痛相似的效果， 并且由于無(wú)需行硬膜外穿刺，不會(huì)給患兒造成其他損傷[7]。傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物如舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，作用時(shí)間較長(zhǎng)，但較大劑量舒芬太尼易引起呼吸抑制、頭暈惡心等不良反應(yīng)，還有可能導(dǎo)致視覺(jué)模糊[8-10]。 研究顯示，使用較大劑量舒芬太尼易出現(xiàn)呼吸抑制，對(duì)于全麻患兒，其拔管時(shí)間還會(huì)明顯延長(zhǎng)，這些都證明臨床使用舒芬太尼鎮(zhèn)痛可能還存在一些安全性問(wèn)題[11]。

本研究結(jié)果顯示， 觀察組術(shù)后1、4、8、24 h 的舒芬太尼劑量和按壓次數(shù)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 觀察組術(shù)后4、8、24 h 的CRIES 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果較好。其他臨床研究結(jié)果顯示[7]，氫嗎啡酮復(fù)合舒芬太尼用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛效果良好，不僅能增強(qiáng)舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果，還能減少其使用劑量，從而減少患兒的不良反應(yīng)。本研究使用酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼，同樣具有較好的鎮(zhèn)痛效果，酮咯酸氨丁三醇通過(guò)抑制環(huán)氧合酶達(dá)到降低外周和中樞前列腺素的目的，從而發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷刺激和組織水腫的效果，還能阻斷傷害性刺激的傳遞，達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果。 研究表明[12]，手術(shù)結(jié)束后早期的劇烈疼痛通常難以依靠單一鎮(zhèn)痛藥物壓制，非甾體抗炎藥物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）如酮咯酸氨丁三醇能減弱外周和中樞的敏感性，使疼痛反應(yīng)減輕，聯(lián)合舒芬太尼使用能更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后1、2、3 d 的5-HT、PS 表達(dá)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼可以抑制疼痛因子的表達(dá)水平。手術(shù)外傷、炎癥反應(yīng)和其他病癥對(duì)機(jī)體組織造成損傷后，某些內(nèi)源性物質(zhì)會(huì)進(jìn)入細(xì)胞外液中，如5-HT、PS，這些物質(zhì)都會(huì)引起疼痛。 研究表明[13]，鎮(zhèn)痛藥物如酮咯酸氨丁三醇、芬太尼、地佐辛等對(duì)止痛物質(zhì)都有較強(qiáng)的抑制作用。PS 將疼痛信號(hào)由初級(jí)向次級(jí)神經(jīng)元傳遞，在疼痛產(chǎn)生、傳遞的過(guò)程中起到重要作用。 同時(shí)PS 還會(huì)誘導(dǎo)5-HT 釋放，兩者相互影響，協(xié)同完成疼痛信息的傳遞任務(wù)。酮咯酸氨丁三醇能抑制5-HT、PS 的釋放，使痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)降低，提高痛閾。

本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼安全性較高。舒芬太尼屬于傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物，雖然其半衰期較短，作用時(shí)間較長(zhǎng)，但為了達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果對(duì)劑量的要求也比較高，隨之而來(lái)的是并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生率的提高。為了兼顧安全性和鎮(zhèn)痛效果， 臨床聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs 和阿片類(lèi)藥物，這有利于減少阿片類(lèi)藥物用量，減少不良反應(yīng)[14]。酮咯酸氨丁三醇是一種可注射的NSAIDs 藥物，該藥物具有非麻醉性、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，且不具有成癮性，不僅可改善鎮(zhèn)痛效果，也可降低舒芬太尼用量，不易增加不良反應(yīng)發(fā)生情況[15]。

綜上所述，酮咯酸氨丁三醇復(fù)合舒芬太尼用于患兒骨科手術(shù)，鎮(zhèn)痛效果好，抑制5-HT、PS 濃度的升高，安全性高。然而，因本研究納入的樣本量少、缺乏院外隨訪，對(duì)本次研究結(jié)果可靠性有一定影響，因此，將在后續(xù)的工作研究中擴(kuò)大樣本量， 延長(zhǎng)院外隨訪時(shí)間，開(kāi)展多中心的研究，以期為骨科手術(shù)患兒的治療工作提供幫助。