對比劑腎病的防治進展

陳 瑜 秦 艷 曾 清

廣西壯族自治區第三人民醫院心血管內一科，廣西南寧 530021

對比劑又稱造影劑， 是為增強影像效果而注入（或服用）到人體組織或器官的化學制品，是介入放射學操作中最常用的藥品之一，如碘普羅胺、泛影葡胺、碘克沙醇等[1-2]。而對比劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是當前門診和入院患者發生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的病因。伴隨著當前各種對比劑的使用，CIN 已成為醫院獲得性AKI 的第三大常見病因。 據相關報道顯示，普通人群發生CIN 的風險為1%～2%，而合并多種基礎疾病（如糖尿病、慢性腎功能不全等）的患者發生CIN 的風險則高達50%以上[1]。CIN 的發生不僅明顯延誤了患者住院時間，也明顯導致了不良結局和死亡風險的增多，已成為當前臨床醫師關注的重點問題。 當前，CIN 的病理生理尚未闡明， 但已有相關結果表明，CIN 的病理改變可能與對比劑導致腎小管上皮細胞凋亡、腎內血流動力學紊亂及對比劑對腎髓質缺氧的毒副作用有關[3]。然而，需要指出的是盡管CIN 已引起了臨床醫師的廣泛關注，但當前很少有明確的防治策略能有效和準確地預防和治療CIN[1，4]。 因此，在對比劑給藥前全面評估患者發生CIN 的危險性，并積極采取恰當的防治措施至關重要。 因此，本文在綜合查閱并匯總當前國內外現有文獻結果的基礎上，對CIN 的診斷及防治進展進行系統綜述。

1 CIN 的定義及診斷

隨著物質生活程度的增長和人均預期壽命的提高，心血管疾病的發病率逐年增多。 冠狀動脈介入診療技術在臨床上的應用也越來越多。 與此同時，對比劑的使用也逐漸增多。 同時，對比劑腎病患者數量的增加也引起了臨床的關注[1-2，4]。一般認為，使用含碘對比劑后排除其他原因引起的急性腎功能不全的復雜綜合征稱為CIN[5]。

隨著人們生活水平及預期壽命的不斷提高，各種心腦血管疾病（cardiovascular and cerebrovascular diseases，CCD）的發病率呈上升趨勢，接受血管造影的患者也逐年增加。 相應地，血管造影的主要并發癥，CIN也顯著增多[1-2]。 以下情況可考慮為CIN 或者CIN 高危患者：①對比劑注射后24～72 h 內，血清肌肝（serum creatinine，SCr）濃度較基線SCr 濃度上升25%以上，或兩者差值的絕對值升高44.2 mmol/L 以上（排除其他因素干擾的情況下或在沒有其他病因解釋的情況下）[6]。 ②計劃使用對比劑的患者中，如果同時罹患有眾多基礎疾病（如2 型糖尿病、慢性腎功能不全或者心功能不全等），可高度考慮為CIN 高危患者[7]。 Pakfetrat 等[8]的結論表明，導致CIN 發生的高危因素為慢性腎功能不全。

因為腎臟長期處于高代謝和高滲透壓的環境，并且有復雜的微血管循環供應能力，因此極易受局部血流和全身灌注不足的影響[4-5]。 此外，這一特征在腎臟的外髓質區域最為明顯。 慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）者因為代謝需求增多而面臨額外的腎缺血風險，主要是由于減少的腎單位床常伴有微血管和大血管循環受損。 在對比劑注射的早期，腎臟血管持續發生擴張，繼之為持續性的腎臟血管收縮，致使腎血流量和腎小球濾過率大幅下降，進而引起腎臟內血流的重新分布。 在此情況下，腎髓質的血流量也明顯減少，進而導致腎臟缺血缺氧性損傷，進一步發展為CIN。 此外，在基礎腎功能不全的情況下使用對比劑會導致氧自由基增多，可改變氧化應激狀態，從而引起急性腎損傷。

2 CIN 的預防

2.1 水化療法

對比劑進入患者腎血管后數小時或數天，可引起腎血管痙攣和收縮。 長期、持續的補液治療可以緩解腎血管的痙攣，從而保護患者的腎功能[9]。 其預防CIN發生的可能機制包括：降低對比劑的滲透壓、注射前糾正血容量不足、減少腎髓質缺血的風險、降低腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone，RAAS）系統的活化、減輕腎小血管的收縮程度、規避腎小管梗阻的風險，減少對比劑對腎臟的直接腎毒性作用，最終減低CIN 發生的風險。

靜脈補液是預防CIN 最直接、最快速的方法，對保證經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 的效果和改善患者預后非常重要，也是臨床實踐中得到廣泛認可的、可顯著降低CIN 發生的經典策略[10-12]。當前水化療法主要有：口服補液和靜脈補液（如碳酸氫鈉靜脈補液和等滲鹽水補液等）。然而，慢性心功能不全患者的補液治療和補液總量仍缺乏充足的研究試驗和規范的臨床準則，對單位時間內的攝入量也無標準的解讀，這給慢性心功能不全患者的水化療法帶來諸多的不確定性。

2.2 他汀類藥物

他汀類藥物能介導多種途徑和信號通路降低CIN 的發病風險[13]。研究表明，他汀類藥物具有降低血脂、抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能、穩定易損斑塊、減少對比劑腎病風險的作用[14-15]。

既往研究結論表明，術前使用阿托伐他汀能大幅減少大鼠對比劑后出現腎功能損傷的風險。 Meta 分析提示， PCI 圍手術期間使用他汀類藥物可降低CIN的發生率[16]。Patti 等[14]研究指出，PCI 術前給予強化阿托伐他汀治療能減少急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者術后發生CIN 的發病風險。Chana等[17]研究報道提示了他汀類藥物的使用可使腎小管上皮細胞免受對比劑的毒性作用。 然而，有關腎功能不全的老年患者能否采用他汀類藥物來減少CIN 的發生仍缺乏充足的證據。

3 減少CIN 影響的藥物

3.1 尼可地爾

尼可地爾作為三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感的K+通道開放劑，具有擴充血管、減輕細胞內線粒體鈣超載、抑制氧自由基等作用[18-20]，同時它還可以擴張血管。 越來越多的相關研究指出，ATP 敏感的K+通道也存在于胰腺β 細胞、平滑肌細胞、骨骼肌細胞、腎小管上皮細胞、神經細胞等多種細胞的細胞膜和線粒體膜中[19]。

臨床上已發現尼可地爾具有減少炎癥反應和促進血管內皮細胞功能恢復的作用，并可以改善微血管的循環和患者的運動耐量[19]。 尼可地爾還可以促進腎血流量的改善，減少腎缺血再灌注損傷時的炎癥。 此外，動物實驗證實K+-ATP 通道活性可以阻斷活性氧的產生，改善腎臟缺血再灌注損傷[20]。

3.2 前列地爾

前列地爾是一種前列腺素E1 靜脈注射制劑，以脂質微球為藥物載體，具有抑制血小板聚集、防止腎小球血栓形成、保護腎功能、激活脂蛋白酶、促進甘油三酯水解、減少血脂和血液黏度的作用[21]。 同時，它還能增加血管平滑肌細胞中環磷腺苷的含量， 擴張血管，降低外周阻力，降低分布于血管周圍的交感神經末梢分泌去甲腎上腺素的能力，進一步擴張血管平滑肌，從而改善局部血管的微循環。 它也可減輕腎小球動脈痙攣， 增加腎血流量， 抑制體內腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的活性，改善腎功能[22]。

Miao 等[23-24]的研究表明，前列地爾可以改善對比劑所造成的腎損傷， 降低患者的尿素氮和血肌酐，對CIN 有顯著的預防作用。 王振璞等[25]研究闡明：腎移植患者的腎功可顯著的從前列地爾的治療中獲益。然而，Cao 等[26]的結果指出前列地爾僅僅對輕度腎損害的患者有顯著療效，這種療效暫不適用于嚴重腎功能損害的患者。

3.3 重組人腦利鈉肽

重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic pep tide，rhBNP）主要作用部位為人體內的腦鈉肽受體（A 型和B 型），是一種合成的內源性激素，可舒張血管，減輕心臟前后負荷，抑制心室重構，拮抗RAAS 系統，增加腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）[27]。報告指出，與水化治療相對比，rhBNP 不僅可以減輕腎臟的損傷、 減少CIN 發生的可能性，且有利于腎功能的正常[27]。

rhBNP 可擴張腎入球動脈、收縮腎出球動脈，從而增加腎小球濾過率和對比劑的排泄， 加強對腎功能的保護。 rhBNP 還能顯著降低腎靜脈內去甲腎上腺素的水平，擴張腎動脈。 國內研究也表明，注射rhBNP 后，患者體內RAAS 相關的激素水平受到抑制，腎功能得到改善[28]。 同時，在水化的基礎上給予小劑量rhBNP 對腎功能不全患者具有腎臟保護作用，并降低CIN 的發生率[29]。

3.4 維生素

維生素是一種從食物中提取的微量有機物質。其中，維生素C 和維生素E 是較安全、較易獲取、耐受性較好的抗氧化劑，它們在腎組織中的抗氧化應激作用可能具有腎臟保護作用。

Zusman 等[30]的研究中，α-生育酚、β-生育酚（維生素E 的兩種活性形式）及安慰劑相比，使用維生素E 干預的患者發生CIN 的風險遠遠低于對照組患者（P<0.05）。

3.5 輔酶Q10

作為一種強抗氧化劑，輔酶Q10 可以減少細胞和線粒體膜的氧化應激損傷，可通過抗氧化作用保護心血管系統，降低低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，降低冠心病發病的風險，對冠心病患者有益。 同時，輔酶Q10 能有效降低冠心病患者PCI 術后發生CIN 的風險，對CIN 有很好的預防作用[31]。 但這一觀點仍需大量臨床試驗來驗證。

3.6 中成藥

丹紅注射液是一種從中成藥（丹參和紅花）提煉出來的復方制劑。 研究表明，丹紅注射液可減輕自由基損傷后分泌出的丙二醛（malondialdehyde，MDA）、并進一步改善內源性超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，清除氧自由基引起的過氧化反應，從而對腎臟產生保護作用[32]。

4 小結

目前，靜脈補液是臨床公認的預防CIN 的經典方法[11]，但不能完全預防CIN 的發生，其他藥物也不能有效地逆轉CIN 的進展。因此，早期識別高危人群，充分了解可導致CIN 發生的危險因素極為重要。目前公認的是，CIN 的高危因素：高齡、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、左心室射血分數＜40%、糖尿病、高血壓、脫水、主動脈內球囊反搏、休克和既往使用過腎毒性藥物等。

在可引起CIN 的病因當中，對比劑的劑量是一個可以控制的變量。同時，高齡患者多數合并有糖尿病、心血管疾病等因素，冠脈血管可能多合并迂曲、鈣化病變，介入診治過程復雜，對比劑的用量會有所升高，這些因素都很大概率加重腎臟的負擔以及CIN 的發生。 因此，在高齡患者介入診療過程中嚴格把控對比劑的用量，在不降低治療效果的基礎上，盡可能使用小導管，同時盡可能減少X 線暴露時間，確保設備一次就位，避免不必要的“冒煙”和重復操作。 對于復雜的冠脈疾病，盡可能選擇分期行PCI 術，并適當采用相應的藥物進行恰當干預。 CIN 的防治，還有很多問題值得研究和探索。