體外膜肺氧合預防性使用抗生素的調查分析

崔曉磊 樊登云 呂寶譜 劉亮 肖浩 張睿 鄭拓康 田英平 姚冬奇 孫藝青 高恒波

體外膜肺氧合(ECMO)可完全或者部分替代心肺功能，可以為治療原發病爭取時間，主要用于各種原因的心源性休克、呼吸衰竭以及心跳驟停等。根據國際體外生命支持組織(extracorporeal life support organization，ELSO)統計[1]，截止2021年4月，世界范圍內共計151 683例患者接受了ECMO輔助治療。近年來我國ECMO治療例數亦增加迅猛，2017年全國ECMO例數為3 923例[2]，2018年為3 923例[3]，同時，ECMO在新冠病毒肺炎救治中也發揮了重要作用。ECMO技術存在“高消耗、高創傷、高并發癥”等特點，尤其是ECMO相關感染，嚴重影響患者生存率。成人ECMO循環輔助專家共識[4]建議積極預防和控制感染，但未指出怎么預防，是否預防性使用抗菌藥物，以及使用何種抗菌藥物預防，沒有關于預防性使用抗生素的策略。目前國內在ECMO期間是否預防性使用抗生素方面存在很大爭議，本研究以互聯網調查問卷的方式對全國多家三級醫院進行了相關調查，了解ECMO預防性使用抗生素的狀況，為下一步臨床研究及規范化應用提供相關依據。

1 對象與方法

1.1 調查對象 全國40家三級醫院，均為自愿參加調查，并相關醫護人員熟練掌握ECMO技術。

1.2 方法 于2021年5月6～10日，以互聯網問卷的方式調查，內容包括常用置管方式；靜脈-動脈體外膜肺氧合(veno-arteria ECMO，VA-ECMO)是否預防性使用抗生素(手術室和非手術室)；體外心肺復蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)是否預防性使用抗生素；預防性使用何種抗生素；VA-ECMO未預防性使用抗生素，之后7 d內加用抗生素的百分比；VA-ECMO預防性使用抗生素，之后7 d內再升級的百分比及主要原因。

2 結果

2.1 參與問卷調查的醫院 共有40家醫院參與了問卷調查，其中三級甲等醫院39家，三級乙等醫院1家，涵蓋15個省，2個直轄市，1個自治區。

2.2 調查結果

2.2.1 ECMO常用置管方式：大多數醫院目前置管方式(包括外周穿刺、切開和中心置管)選擇穿刺置管，穿刺置管占置管方式比例選擇>90%的醫院為25家，占總數的62.5%，穿刺置管占置管方式比例選擇<10%的3家，10%～30%的2家，30%～50%的4家，50%～70%的2家，70%～90%的4家。見表1。

表1 各醫院穿刺置管占置管方式比例

2.2.2 是否手術室上機及ECPR對預防性使用抗生素的影響：手術室上機的VA-ECMO患者，醫院選擇預防性使用抗生素21家，選擇不預防性使用抗生素19家。非手術室上機的VA-ECMO患者，醫院選擇預防性使用抗生素29家，選擇不預防性使用抗生素11家。ECPR患者，醫院選擇預防性使用抗生素30家，選擇不預防性使用抗生素10家。非手術室上機VA-ECMO患者及ECPR患者多數醫院會選擇預防性使用抗生素，抗生素大多選擇第二代頭孢菌素或者第三代頭孢菌素，29家預防性使用抗生素的醫院中有9家選擇聯合使用糖肽類抗生素，多數選擇萬古霉素。見表2。

表2 各醫院預防性使用抗生素情況 n=40,家(%)

2.2.3 預防性使用抗生素的種類：通過調查顯示，大多數醫院抗生素選擇第二代頭孢菌素或者第三代頭孢菌素，29家預防性使用抗生素的醫院中有9家選擇聯合使用糖肽類抗生素，多數選擇萬古霉素。

2.2.4 未預防性使用抗生素之后加用抗生素的幾率：非手術室上機的VA-ECMO有11家醫院未預防性使用抗生素，之后7 d內加用抗生素的幾率選擇<10%的1家，10%～30%的2家，30%～50%的2家，>50%的6家。見表3。

表3 未預防性使用抗生素之后7 d加用抗生素的幾率 家

2.2.5 預防性使用抗生素之后再升級的原因：非手術室上機的VA-ECMO有29家醫院預防性使用抗生素，之后7 d內再升級的主要原因有24家醫院選擇肺部感染，5家醫院選擇血流感染。見表4。

表4 預防性使用抗生素之后再升級的原因 家

3 討論

ECMO是治療危重患者的一項重要體外生命支持手段，其原理是將靜脈血從體內引流到體外，經氧合器氧合成動脈血后再重新通過靜脈或動脈灌注入體內，以維持機體各器官的灌注和氧合，部分或完全替代心肺功能。ECMO主要有兩種模式，一種是VA-ECMO，另一種是靜脈-靜脈體外膜肺氧合(veno-venous ECMO，VV-ECMO)，前者主要用于嚴重循環衰竭的患者，如心肌梗死、重癥心肌炎、心臟術后、感染性休克等，后者主要用于嚴重呼吸衰竭的患者，如嚴重呼吸窘迫綜合征、哮喘持續狀態、過度到肺移植、肺栓塞等。近幾年，ECMO在我國逐漸應用起來，1999年甲型H1N1流感爆發，很多醫生對ECMO有了初步認識，2013年H7N9禽流感爆發時，ECMO技術已經寫入衛生部發布的指南中，并被應用到危重患者中，2020年新型冠狀病毒肺炎疫情爆發，ECMO發揮了重要作用，成功救治了許多危重患者。來自ELSO的數據顯示，在接受ECMO的新冠病毒肺炎患者中，患者90 d死亡率和出院死亡率均<40%[5]。

近幾年ECMO技術在國內廣泛開展，但由于ECMO治療的風險較高，并發癥較多，加之搶救的患者均為瀕臨死亡的患者，因此死亡率較高[6]。ECMO輔助的患者常合并嚴重并發癥，主要分為機械并發癥和患者并發癥，機械并發癥包括血泵意外(如電池故障、泵頭泄漏、血栓形成等)、氧合器意外(如血漿滲漏、血栓形成、氣栓形成等)、環路問題(進氣、漏血等)、插管意外、變溫器故障等；患者并發癥包括出血、溶血、感染、栓塞、末端肢體缺血、神經系統功能異常、腎功能不全、代謝紊亂等。ECMO患者院內感染發生率較高，主要原因是需要ECMO輔助的患者均為危重患者，多數患者存在有創呼吸機輔助通氣、留置中心靜脈導管、留置尿管，以及存在免疫功能低下等多種易感因素，導致院內感染成為ECMO患者常見的并發癥。有研究報道，55%的ECMO輔助患者會發生院內感染，且發生感染的患者再次感染的風險較高，發生多重耐藥菌感染的幾率更大，死亡率更高[7]。ECMO相關的感染可見于插管部位、血液和肺。鑒于ECMO輔助期間感染發生率較高，很多醫院給予ECMO輔助的患者應用抗生素預防感染，但應用抗生素的種類和療程不統一。

此次調查問卷主要針對國內開展ECMO成熟的單位，共收集到調查問卷40家，涉及15個省，2個直轄市，1個自治區。由于大多數VV-ECMO患者存在感染，因此我們的調查問卷只針對VA-ECMO。目前多數醫院VA-ECMO置管方式選擇穿刺置管，穿刺置管占置管方式比例選擇>90%的醫院為25家，占到總數的62.5%。穿刺置管相比切開置管，具有簡便易行、局部感染等并發癥少的特點[8]，對于肥胖的患者穿刺置管也是非常好的選擇[9]。因此，穿刺置管的應用越來越廣泛，穿刺部位發生感染的幾率越來越低。

一項來自ELSO的數據顯示，ECMO輔助期間感染發生率為11.7%，從新生兒的7.6%到成人的20.9%[10]。血流感染在ECMO患者中非常常見，在一項隊列研究中，145例VV-ECMO患者發生血流感染(13.1%)19例，123例VA-ECMO患者發生了血流感染(5.7%)7例[11]。因此，很多醫院應用抗生素預防感染。在我們的調查中，手術室上機VA-ECMO患者，有21家醫院選擇預防性使用抗生素，19家選擇不預防性使用抗生素，兩者差別不大。而非手術室上機VA-ECMO患者及ECPR患者多數醫院會選擇預防性使用抗生素，分別占72.5%和75%。主要還是無菌環境的考慮，手術室上機可以嚴格保證無菌，而非手術室患者病房環境相對混雜，尤其是ECPR時，由于患者危重、時間緊迫，無菌條件相對手術室要差，因此大多數人非手術室上機或者ECPR時會選擇預防性使用抗生素。在我們的調查中，多數醫院選擇第二代頭孢菌素或者第三代頭孢菌素進行預防性抗感染。根據文獻報道，VA-ECMO院內感染的主要致病菌為革蘭陰性菌[12,13]，因此多數醫院主要針對革蘭陰性菌進行預防性應用抗生素。非手術室上機VA-ECMO患者，29家預防性使用抗生素的醫院中有9家選擇聯合使用糖肽類抗生素，多數選擇萬古霉素。最近的一項研究顯示，VA-ECMO患者發生血流感染94例，主要為鮑曼不動桿菌(36例)、金黃色葡萄球菌(13例)、肺炎克雷伯氏菌(11例)、屎腸球菌(10例)[14]。因此，革蘭陽性菌感染亦不可忽視。但在另一項研究中，雖然作者對所有ECMO患者均預防性的使用了抗生素，但院內感染發生率仍較高，同時作者認為在預防性使用治療耐藥球菌的抗生素方面應慎重，可能會導致菌群失調和菌群移位[15]。在我們的調查中，非手術室上機的VA-ECMO有29家醫院預防性使用抗生素，之后7 d內再升級的主要原因醫院選擇肺部感染24家，醫院選擇血流感染5家。肺部感染仍是危重患者常見的院內感染，選擇血流感染的占到17.2%。因此，革蘭陽性菌雖然是不容忽視的致病菌，但在預防性使用抗生素中，究竟是否需要應用萬古霉素等治療耐藥球菌的抗生素尚需要進一步研究。

非手術室上機的VA-ECMO有11家醫院未預防性使用抗生素，之后7 d內加用抗生素的幾率選擇<10%的1家，10%～30%的2家，30%～50%的2家，>50%的6家。這項結果說明，部分醫院雖然上ECMO時未預防性應用抗生素，但在之后的7 d內多數醫院(54.5%)又應用了抗生素。主要原因是ECMO輔助治療期間感染發生率較高，導致感染的原因包括疾病嚴重、腸道菌群移位、導管存在微生物定值和ECMO引起的免疫系統損傷、長時間氣管插管、營養不良等[16]。ECMO輔助時不預防性使用抗生素，一旦患者出現感染后再用，可能會應用過晚，導致患者出現嚴重并發癥，甚至感染性休克，尤其是ECMO輔助過程中使用變溫水箱，發熱等臨床表現不典型。但預防性使用抗生素可能會導致多重耐藥菌的產生，給后期治療帶來很大挑戰。

ECMO期間院內感染發生率較高，并會影響患者預后，現有的研究證據并不支持預防性使用抗生素可以獲益[17]，但預防性使用抗生素仍然是目前常用的感染預防手段。目前國內多數醫院仍在預防性使用抗生素，預防性使用抗生素到底是否有效，是否會導致多重耐藥菌的產生，以及預防性使用何種抗生素、抗生素使用療程等尚無統一標準。因此，針對預防性使用抗生素的多中心隨機對照研究亟待進行。