根除幽門螺桿菌對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變合并幽門螺桿菌感染陽性患者血清NSE、IL-6、TNF-α水平的影響及療效觀察

趙淑敏 馮 穎 王麗亞 宋青

摘? 要：目的? 觀察根除幽門螺桿菌對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變合并幽門螺桿菌感染陽性患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、白介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）的影響及療效。方法? 選取2020年6月～2021年6月在菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院治療的糖尿病周圍神經(jīng)病變合并幽門螺桿菌感染陽性患者72例為研究對(duì)象，采用奇偶數(shù)分組法分為對(duì)照組和觀察組，每組36例。對(duì)照組給予皮下注射胰島素控制血糖的基礎(chǔ)上給予口服甲鈷胺治療;觀察組給予皮下注射胰島素控制血糖的基礎(chǔ)上給予甲鈷胺聯(lián)合抗幽門螺桿菌治療。比較兩組患者治療前后血清中NSE、IL-6、TNF-α水平和臨床治療效果。結(jié)果? 治療后兩組患者的NSE、IL-6、TNF-α水平低于治療前，觀察組各指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 根除幽門螺桿菌可降低糖尿病周圍神經(jīng)病變合并幽門螺桿菌感染陽性患者血清NSE、IL-6、TNF-α水平，提高臨床治療效果。

關(guān)鍵詞：糖尿病周圍神經(jīng)病變;幽門螺桿菌;神經(jīng)元特異性烯醇化酶;白介素-6;腫瘤壞死因子-α

中圖分類號(hào)：R193 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-8011（2022）-7-0-04

由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展和居民生活方式的變化，糖尿病患病率呈逐年升高趨勢(shì)，我國糖尿病患病率已達(dá)11.6%[1]。長期高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)各種急慢性并發(fā)癥，損害心、腦、腎、神經(jīng)等多器官系統(tǒng)。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，大約一半以上的糖尿病患者最終會(huì)出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變[2]，作為導(dǎo)致糖尿病患者住院最為常見的原因之一，它可累及全身多器官以及系統(tǒng)，肢體末梢對(duì)稱性麻木和疼痛等是其典型表現(xiàn)，若病情沒有得到有效控制，會(huì)導(dǎo)致足部潰爛，甚至截肢。糖尿病周圍神經(jīng)病變也是導(dǎo)致糖尿病患者殘疾和死亡的主要原因之一。目前糖尿病周圍神經(jīng)病變具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，國外有研究[3]顯示，DPN發(fā)生可能與糖基化終產(chǎn)物沉積、多元醇旁路激活以及糖代謝紊亂等有關(guān)，同時(shí)微血管病變、氧化應(yīng)激及脂代謝紊亂等較多要素也參與疾病發(fā)生發(fā)展。糖尿病周圍神經(jīng)病變治療方法以及療效較為有限，目前尚未特效藥物能阻止其發(fā)生、進(jìn)展。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）作為一種革蘭陰性菌，在人胃黏膜具有較強(qiáng)的定植能力，具有傳染性，很多患者并沒有明顯的癥狀，一般是在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可促進(jìn)胃潰瘍、胃炎和胃惡性腫瘤等胃部疾病的發(fā)生。幽門螺桿菌在我國普通人群中的感染率較高，2016年全國性調(diào)查顯示，普通人群中Hp感染率為50%[4]，金齊力等[5]研究顯示2型糖尿病患者中Hp感染率為52%，田利華等[6]研究得出2型糖尿病患者中Hp感染率為60.3%，這也提示2型糖尿病患者較易發(fā)生Hp感染。有研究也證明，Hp感染為神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缒X卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等疾病的危險(xiǎn)因素[7]。但Hp感染是否與DPN有關(guān)，國內(nèi)外尚無報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)根除幽門螺桿菌可降低糖尿病周圍神經(jīng)病變合并幽門螺桿菌感染陽性患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，提高其臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2020年6月～2021年6月在菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院就診的糖尿病周圍神經(jīng)病變合并幽門螺桿菌感染陽性患者72例，按患者入院順序標(biāo)號(hào)后，采用奇偶數(shù)分組法分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。觀察組患者中，男20例，女16例;年齡46～84歲，平均年齡（65.40±9.20）歲。對(duì)照組患者中，男21例，女15例;年齡45～82歲，平均年齡（62.90±8.30）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。患者及家屬均知情并簽署知情同意書，本研究經(jīng)菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國2型糖尿病防治指南（2017年版）中糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：表現(xiàn)為糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀或體征，同時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)功能亦存在異常;②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)幽門螺桿菌共識(shí)會(huì)議（第五次）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：13C呼氣檢測(cè)時(shí)，如果超基準(zhǔn)值（DOB）≥4.0，表明幽門螺桿菌檢測(cè)結(jié)果為陽性，如果DOB<4.0，則表明幽門螺桿菌檢測(cè)結(jié)果為陰性;本研究對(duì)象13C呼氣檢測(cè)，DOB≥4.0;③依從性較好;④在參與本研究前沒有服用其他影響該研究結(jié)果的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的心、腎、肝、腦等臟器疾病;②精神、智力、行為異常;③非糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變;④近一個(gè)月內(nèi)合用其他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物;⑤對(duì)該研究所用藥物有過敏反應(yīng);⑥在進(jìn)行研究前1個(gè)月使用過抗菌藥物、抑酸劑。

1.3? 方法

禁食12 h后，所有研究對(duì)象進(jìn)行13C呼氣試驗(yàn)（13C- UBT），采用海德潤集團(tuán)產(chǎn)的診斷試劑盒，檢測(cè)儀器是SHB-300013C呼氣檢測(cè)儀。檢測(cè)過程按照檢測(cè)儀以及試劑盒相關(guān)說明書進(jìn)行，若DOB≥4.0為陽性，表示患者已經(jīng)感染幽門螺桿菌。抽取患者空腹靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定NSE、IL-6、TNF-α，使用由晶美生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的試劑盒。

所有患者入院后均進(jìn)行健康飲食宣教和適量的體育鍛煉，同時(shí)三餐前給予皮下注射門冬胰島素30注射液（生產(chǎn)企業(yè)：中國諾和諾德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140140），睡前皮下注射甘精胰島素（生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲安萬特北京制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120021），根據(jù)患者血糖控制水平進(jìn)行胰島素劑量的調(diào)整。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上，給予甲鈷胺（生產(chǎn)企業(yè)：衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143107）口服，3次/ d，500 μg/次。

觀察組在此基礎(chǔ)上給予甲鈷胺（生產(chǎn)廠家和用法均同于對(duì)照組）聯(lián)合抗幽門螺桿菌治療。指導(dǎo)患者口服克拉霉素（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031041，規(guī)格：0.25 g）， 0.5 g/次，2次/d;阿莫西林膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：聯(lián)邦制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字HC10150055，規(guī)格：0.25 g），0.5 g/次，2次/d;奧美拉唑鈉腸溶膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：常州四藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950086，規(guī)格：10 mg），20 mg/次， 2次/d;枸椽酸鉍鉀（生產(chǎn)企業(yè)：華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022413，規(guī)格：0.3 g），0.6 g/次，2次/d。兩組患者均治療14 d。

1.4? 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療前后NSE、IL-6、TNF-α的水平比較;②對(duì)比兩組患者臨床治療效果：根據(jù)療效判定標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為三個(gè)等級(jí)，包括顯效：癥狀消失或基本消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度比治療前增快5 m/s以上;有效：周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度比治療前增快2～4 m/s;無效：沒有變化[10]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2? 結(jié)果

2.1? 兩組治療前后NSE、IL-6、TNF-α水平比較

治療后，兩組患者的NSE、IL-6、TNF-α水平低于治療前，觀察組各指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3? 討論

隨著居民生活方式的變化，我國糖尿病的患病率逐年升高，糖尿病病程越長，患者發(fā)生心、腦、腎、神經(jīng)等各器官系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就越高[11]。DPN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，患者可有四肢感覺異常和運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)。Hp在我國人群中的感染率較高，現(xiàn)已證實(shí)消化性潰瘍、貧血等疾病均和感染Hp有關(guān)。此外，Hp感染還是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變的危險(xiǎn)因素之一，但Hp感染是否與DPN有關(guān)，國內(nèi)外尚無報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，根除Hp可降低DPN合并Hp感染陽性患者血清NSE、IL-6、TNF-α水平，提高臨床治療效果。NSE作為能量代謝過程中的關(guān)鍵酶，本質(zhì)是一種蛋白酶，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞質(zhì)以及神經(jīng)元中，且在神經(jīng)元中的水平相對(duì)較高。當(dāng)神經(jīng)元遭受損害時(shí)，NSE能到達(dá)外周血中，致使血清NSE濃度升高。故可以通過NSE的高低判斷神經(jīng)組織是否發(fā)生病變，因此有學(xué)者[12-13]認(rèn)為NSE能作為DPN的診斷指標(biāo)之一。楊曉燕等[14]研究表明，在DPN患者中血清NSE水平升高。在本研究中，治療前，對(duì)照組和觀察組NSE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的NSE水平低于治療前，觀察組各指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NSE升高的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：血糖升高導(dǎo)致微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變和營養(yǎng)神經(jīng)的毛細(xì)血管基底膜變厚、玻璃樣變;神經(jīng)纖維發(fā)生缺血缺氧，導(dǎo)致軸突變性、脫髓鞘等改變;自由基產(chǎn)生過多也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)血管屏障破壞，使血清中NSE升高。TNF-α和IL-6作為炎性因子，有參與炎癥反應(yīng)、調(diào)控免疫應(yīng)答等作用。Mu等[15]研究顯示，TNF-α水平升高的糖尿病患者發(fā)生 DPN風(fēng)險(xiǎn)約是其水平正常患者的2.6倍;另外也有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平越高神經(jīng)傳導(dǎo)速度越慢[16]。本研究結(jié)果示，對(duì)照組的IL-6和TNF-α水平明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IL-6、TNF-α可參與多種炎癥反應(yīng)，在機(jī)體受到某些因素刺激時(shí)，會(huì)致使IL-6、TNF-α水平增高，從而加強(qiáng)炎癥反應(yīng)過程;此外，TNF-α產(chǎn)生的毒性作用還能作用于少突膠質(zhì)細(xì)胞，刺激內(nèi)皮以及單核細(xì)胞釋放IL-6等細(xì)胞因子，進(jìn)而增加其毒性作用。一方面IL-6、TNF-α產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，另一方面其激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生血管活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致血管壁增厚，管腔狹窄，使機(jī)體出現(xiàn)缺血、缺氧，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)損害[17]。本研究結(jié)果顯示，根除Hp后有利于減輕DPN患者炎癥反應(yīng)。另外，觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示根除Hp治療對(duì)DPN的效果確切。分析其原因可能在于Hp感染導(dǎo)致神經(jīng)回路的變化包括結(jié)構(gòu)異常、感覺和運(yùn)動(dòng)功能受損、神經(jīng)遞質(zhì)的含量和釋放改變，而根除Hp后可減弱該作用;另外與根除Hp治療后可導(dǎo)致炎性物質(zhì)釋放減少有關(guān)。

綜上所述，臨床上針對(duì)DPN合并Hp感染陽性患者，營養(yǎng)神經(jīng)聯(lián)合抗Hp治療可提高其臨床治療效果，具有一定的價(jià)值。但是，本研究納入的樣本量較少，在后續(xù)研究中需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行大規(guī)模、多中心臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。

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