塞來昔布聯合非布司他治療痛風性關節炎的效果分析

曾女齊，羅鐵軍

（龍門縣人民醫院內三區 廣東 惠州 516800）

痛風性關節炎（gouty arthritis, GA）屬于常見的風濕病，典型表現主要為雙側下肢關節紅腫、肢體功能受限、伴刀割樣疼痛等。相關研究表明[1]，在GA 發生后血清尿酸（serum uric acid, SUA）水平成進行性增高趨勢，血清中C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）是在機體受到感染或組織損傷時血漿中一些急劇上升的蛋白質，在GA 發病后使得大量炎癥因子釋放。目前對GA 一般是用塞來昔布膠囊（西樂葆）治療，而單藥治療對疼痛及相關因子的改善往往不佳[2]。本次選取2017 年2 月—2020 年4 月龍門縣人民醫院收治的80 例GA 患者，分析非布司他片輔助治療的效果，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年2 月—2020 年4 月龍門縣人民醫院收治的80 例GA 患者，納入標準：①患者均符合《美國風濕病學會痛風治療指南》[3]中關于GA 的相關診斷標準；②具有良好的溝通交流能力并且對研究所用藥物無過敏反應者；③患者均是自愿參加研究，征得其知情及配合。排除標準：①肝功能衰竭或器質疾病者，病理證實合并腫瘤且為惡性者；②血液系統及免疫系統疾病的患者；③治療依從性差及中途退出者。根據治療方式不同將入組患者分為兩組，每組40 例。觀察組男24 例，女16 例；年齡31 ～72 歲，平均年齡（49.12±2.51）歲；病程4 ～14 個月，平均（8.12±1.42）個月。對照組男23 例，女17 例；年齡30 ～74 歲，平均年齡（48.86±2.47）歲；病程3 ～14 個月，平均（8.21±1.41）個月。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

對照組使用塞來昔布膠囊（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20203297，規格0.2 g×6 s）治療，口服給藥，初始的給藥劑量為100 mg/次，2 次/d，1 次/d，針對癥狀不能得到充分緩解的患者可將給藥劑量增加到200 mg/次，1 次/d，若4 周后仍舊未見癥狀改善且患者無不良反應可持續加量，但是最大用藥劑量不能超過800 mg/d。持續治療6 個月。觀察組則是在對照組的治療基礎上加用非布司他片（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字H20130058，規格40 mg×7 s×2板）治療，經口服方式給藥，初始劑量40 mg/次，1 次/d，若2 周后未見癥狀改善增加劑量到80 mg/次，1 次/d，之后維持用藥劑量持續治療6 個月。

兩組在治療期間均指導合理飲食，具體飲食以低鹽低脂、低蛋白飲食為主，戒煙戒酒。

1.3 觀察指標

（1）療效評價標準。顯效：患者關節疼痛癥狀消失或者明顯緩解，SUA、CRP 水平顯著降低；有效：癥狀有所緩解，SUA、CRP 水平有所降低；無效：疼痛癥狀及SUA、CRP 水平均未見改變?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。。（2）治療前后均采取無菌方式抽取外周靜脈血液3 mL，置于抗凝試管中，試管置入離心機并經3 000 r/min 的離心速度持續離心分離血清，對血清相關指標檢測，具體指標為SUA、CRP，檢測工具為全自動分析儀，按規范操作進行檢測。（3）氧化應激指標。治療前、治療后同樣采集患者靜脈血液，且離心分離血清，借助全自動生化分析儀檢測血清8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG）與3-硝基絡氨酸修飾蛋白（3-nitrotyrosine modified protein,3-NT）指標水平，根據試劑盒說明書及相關規范進行操作。（4）觀察并統計兩組在治療期間的不良反應發生情況，具體包括惡心嘔吐、皮疹、頭痛等，用于評價治療安全性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料采用均數±標準差（± s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用頻數（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組療效比較

治療后，觀察組總有效率為95.00%高于對照組的77.50%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組SUA、CRP 水平比較

治療前，兩組患者SUA、CRP 水平，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者血清SUA、CRP 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清SUA、CRP 水平變化（ ± s）

表2 兩組患者治療前后血清SUA、CRP 水平變化（ ± s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

CRP/（mg?L-1）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 615.25±56.62 284.45±41.12* 21.25±5.23 6.25±1.21*對照組 40 613.25±56.14 401.12±46.69* 21.14±5.12 12.25±2.24*t 0.225 15.804 0.136 16.941 P 0.822 ＜0.001 0.892 ＜0.001組別 例數SUA/（μmol?L-1）

2.3 氧化應激指標變化

治療前，兩組各項氧化應激指標無顯著差異（P＞0.05），治療后，觀察組血清8-OHdG、3-NT 水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清氧化應激指標水平變化情況比較（ ± s）

表3 兩組患者治療前后血清氧化應激指標水平變化情況比較（ ± s）

注：*與同組治療前相比，P ＜0.05。

3-NT/nM治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 2.05±0.66 0.81±0.31* 34.52±7.15 23.36±5.01*對照組 40 2.06±0.67 1.25±0.42* 34.48±7.06 28.75±6.11*t 0.094 6.625 0.035 5.579 P 0.925 ＜0.001 0.971 ＜0.001組別 例數8-OHdG/（ng?mL-1）

2.4 兩組不良反應發生率比較

治療后，觀察組不良反應發生率為10.00%低于對照組的12.50%，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較（例）

3.討論

GA 的病情復雜并且病因多種多樣，很多患者的發病原因常是多種因素共同作用引起，患者主要的征象為關節疼痛明顯且疼痛會持續反復出現，影響睡眠，降低生活質量，甚至還可危及生命健康[4]。流行病學研究表明，近年來隨著生活水平的不斷提高以及飲食結構的變化，使得痛風發病率逐年上升，并且GA 的發病率在不同地區、性別以及年齡群體中也有所差異，亞太地區GA 發生率略高于歐美地區，男性發病率高于女性[5-7]。

GA 的發病還同血清SUA、CRP 增高有直接的聯系，其中SUA 屬于體內嘌呤代謝形成的產物，若機體代謝發生紊亂可使血液中尿酸生成增多，SUA 持續增高可引起痛風的發作甚至可引起關節變性；CRP 作為重要炎癥因子，在機體出現損傷及炎癥病變后血清中的CRP 水平顯著升高，因此常用于嚴重病變的預測及療效評估，CRP 可加重GA 疾病的進展。因此，GA 的治療上有效控制SUA、CRP 水平對緩解關節疼痛癥狀及改善生活質量有積極意義[8]。GA 的治療上多使用塞來昔布膠囊治療，高藥物屬于一種選擇性環氧酶-2（Cyclooxygenase 2, COX-2）抑制劑，COX-2 可參與前列腺素的合成，前列腺素作為疼痛及炎癥關鍵因子，臨床中通過塞來昔布膠囊對COX-2 進行抑制就可以達到緩解疼痛及改善炎癥狀態的效果[9-10]。但是塞來昔布膠囊對于血清SUA 水平的降低效果不佳，使得疼痛癥狀緩解也受一定影響，為此，臨床中就需使用更加有效的治療方式。本文探討了在GA 的治療中使用塞來昔布膠囊的基礎上加用非布司他輔助治療的效果，結果顯示在治療總有效率上觀察組顯著高于對照組；治療后的血清SUA、CRP 水平觀察組顯著低于對照組，表明非布司他輔助治療GA 的效果滿意。非布司他對于黃嘌呤氧化酶的抑制作用突出，并且還可同黃嘌呤氧化酶持續穩定的結合，這樣可以明顯的抑制SUA 及CRP 的生成，在對GA 應用塞來昔布膠囊基礎上用非布司他輔助治療疾病，可以在鎮痛及抗炎的基礎上通過降低SUA 水平以延緩尿酸結晶的形成及沉積，降低CRP 水平，從根本上使得GA 患者的癥狀得到有效的改善[11]。藥理學研究結果表明，非布司他同黃嘌呤氧化酶所形成的復合物具有很高穩定性，可以持續并且高效的抑制SUA 的合成，治療效果比使用苯溴馬隆及塞來昔布更好[12]。

在GA 的發生中，氧化應激反應在疾病發病及發展中起到關鍵作用，相關研究顯示血清SUA 的增加可明顯加重機體氧化應激反應，兩者表現出相互刺激及相互影響的表現，可以共同的惡化病情，因此機體氧化應激反應也是作為評估患者病情的關鍵指標[13]。血清8-OHdG、3-NT 均是氧化應激反應的敏感性標志物，其中8-OHdG是活性氧自由基比如羥自由基、單線態氧等攻擊DNA 分子中鳥嘌呤基第8 位碳原子產生的氧性加合物，自由基對于生物體存在多種損害作用，作用具體涉及DNA 的損傷，這樣使得機體氧化損傷廣泛存在，而8-OHdG 通過高靈敏度及高選擇性的手段進行檢測，可以對評估DNA 氧化損傷提供有力參考借鑒[14]。3-NT 也是機體氧化應激重要敏感標志物，檢測這一指標可以反映氧化應激反應程度，指標水平同氧化應激反應程度呈現正相關的關系[15]。本文結果顯示，在治療后兩組患者血清8-OHdG、3-NT 水平均較治療前降低，而觀察組各指標變化幅度明顯比對照組更顯著，提示借助非布司他輔助治療GA 的效果滿意。此外，在本文中也對各組不良反應進行觀察，結果顯示各組不良反應總發生率比較無顯著差異，這一結果也提示非布司他的用藥安全性高，輔助用藥在增加疼痛緩解效果的同時用藥安全性也高，患者容易耐受。分析原因主要是非布司他因為對黃嘌呤氧化酶有很高選擇性抑制作用，然而卻不會抑制嘧啶以及嘌呤合成及代謝，可以很好的避免對其他酶的影響，這樣可以減少給藥期間不良反應的發生。

綜上所述，對于痛風性關節炎，臨床治療中在使用常規方法的基礎上應用非布司他輔助治療可以起到協同配合的作用效果，使關節疼痛明顯緩解，并且還可降低血清尿酸及尿酸鹽水平，緩解機體氧化應激反應，降低不良反應的發生，值得在臨床中應用。但是本次研究也存在一定的局限，具體表現在以下幾方面：第一，本研究屬于單中心研究，并且樣本量較少，使得研究存在一定的局限性；第二，本次研究中，因為患者為出院接受藥物治療，對于患者出院后遵醫依從性不能很好的約束，這樣就容易出現因為患者自身用藥因素引起的結果差異問題。針對以上局限，臨床中就應在后續的研究中通過多中心大樣本研究方式及控制用藥情況，使得結果更具科學性。