聯合檢測腦鈉肽、血糖、神經元特異性烯醇化酶及S-100β 蛋白在重癥手足口病中的診斷效能

徐麗娟 郝改領 張 楠 鄭少敏 賈系群 張中馥

河北醫科大學附屬河北省兒童醫院急診科，河北石家莊 050031

手足口病是由腸道病毒71型（enterovirus71，EV71）和柯薩奇病毒A 組16型（coxsackievirus A16，Cox16）等20 多種腸道病毒引起的兒童腸道急性傳染病[1-3]。重癥手足口病患兒可在短時間內迅速惡化，出現腦干腦炎、神經源性肺水腫等嚴重并發癥，病死率較高，嚴重危及患兒的健康及生命[4-5]。但其發病機制尚不明確，如何早期識別小兒重癥手足口病，同時采取積極的治療措施阻斷疾病進展，顯得尤為重要。目前，診斷重癥手足口病主要靠臨床表現，實際上為時已晚，治療上變得比較被動，不能及時阻斷疾病進展，不能有效防治手足口病患兒出現嚴重的神經系統受累和心肺功能衰竭[6-8]。雖然白細胞、心肌酶升高等可以作為重癥手足口病的實驗室指標，但缺乏特異性，尚未有一些能夠有效對重癥手足口病進行診斷的指標。重癥手足口病患兒心肺功能衰竭是導致患兒死亡的重要原因，研究顯示，血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心臟功能舒縮水平的主要反應指標，同時也參與顱內高壓等生理變化，急性腦血管病合并神經源性肺水腫患者其水平明顯增高[9-10]，但血清BNP 在手足口病患兒心肺功能衰竭的變化及意義的研究，國內報道稀缺。神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是一種神經系統特異性生化指標，對于顱腦損傷的判斷具有一定意義[11-12]。血糖（glucose，Glu）反映應激性高血糖，與交感神經興奮程度有關[13]。S-100β 是一種酸性Ca2+結合蛋白，與神經系統疾病、炎癥反應等相關，可以作為神經系統細胞損傷的標志物[14]。目前，重癥手足口病患兒血清S-100β 濃度變化的研究較少，關于BNP、Glu、NSE、S-100β 聯合診斷重癥手足口病的研究稀缺。故本研究通過對100例手足口病患者臨床資料進行分析比較，旨在為該類患兒疾病診斷提供有效依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年5 月至2020 年5 月河北醫科大學附屬河北省兒童醫院兒科病房住院且診斷符合手足口病的100例患兒及同期健康體檢的100 名兒童的臨床資料。納入標準：①符合《手足口病診療指南（2018 年版）》[15]中關于手足口病的診斷標準；②輕癥患兒表現為發熱且伴隨手、足、口及臀部皮疹；③重癥患兒表現為神經系統受累及循環系統表現，存在多臟器功能受損；④臨床資料完整。排除標準：①合并其他出疹性疾病及其他感染性疾病；②合并病毒性腦炎、脊髓灰質炎；③合并呼吸系統異常或心血管疾病；④合并原發性心臟病。100例患兒病情分型依據《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》[16]的標準分為輕癥組（41例）及重癥組（59例），將健康體檢兒童作為對照組。

1.2 分析方法

收集三組一般資料，包括性別、年齡、體重、白細胞計數、谷丙轉氨酶及血肌酐水平。

采集患兒入院后24 h 內及健康體檢兒童空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min（離心半徑為13.5 cm），提取上清液，放入-70℃環境下保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測血清BNP、NSE、S-100β 水平；采用鄰甲苯胺法檢測Glu 水平。所有操作均按說明書嚴格進行。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，多組間采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；logistic 回歸分析重癥手足口病的影響因素；ROC 曲線分析BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標聯合診斷重癥手足口病的價值。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

三組性別、年齡、體重、白細胞計數、谷丙轉氨酶、血肌酐比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 三組一般資料比較

2.2 三組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平比較

重癥組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平高于輕癥組及對照組，差異有統計學意義（P <0.05）；輕癥組Glu、NSE 水平高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表2。

表2 三組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平比較（）

表2 三組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平比較（）

注 與對照組比較，aP <0.05；與輕癥組比較，bP <0.05。BNP：腦鈉肽；Glu：血糖；NSE：神經元特異性烯醇化酶；S-100β：S-100β 蛋白

2.3 logistic 回歸分析

以“是否為重癥手足口病”為因變量（賦值：0=否，1=是），以BNP、Glu、NSE、S-100β 為自變量，納入logistic 回歸分析。結果顯示，BNP、Glu、NSE、S-100β為重癥手足口病的獨立影響因素（OR >1，P <0.05）。見表3。

表3 logistic 回歸分析

2.4 BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標聯合診斷重癥手足口病的診斷效能分析

BNP、Glu、NSE、S-100β 及聯合診斷重癥手足口病的曲線下面積依次為0.815、0.880、0.639、0.910、0.914，敏感度為88.1%、83.1%、37.3%、88.1%、89.8%，特異度為61.0%、87.8%、95.1%、90.2%、90.2%。見表4、圖1。

圖1 BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標聯合診斷重癥手足口病ROC 曲線

表4 BNP、Glu、NSE、S-100β 及四項指標聯合診斷重癥手足口病的診斷效能分析

3 討論

手足口病多在學齡前兒童中發生且3 歲以下兒童發生率更高，患兒常表現為發熱、手足部及口腔黏膜出現水皰疹，若輕癥時不予重視而進展至重癥，會引發神經源性心功能異常、腦炎、神經性肺水腫等不良情況[17]，進而導致生命安全受到威脅。研究表明，重癥手足口病大多由EV71 引起[18-19]，但近年來我國兒童患病因EV71 感染的人數顯著下降，因Cox16 等病毒感染的患兒數量上升，該病毒感染會導致皮損程度嚴重且發病不僅局限于手足、口部，其他部位均可出現大皰樣變化[20-21]。在臨床實際工作中，重癥手足口病受到一些主觀因素的影響，當患兒出現異常癥狀后無法及時發現并確診，故尋求一些重要的臨床指標對于重癥手足口病的早期篩查與診斷具有重要意義[22-23]。

龐文簫等[24]研究結果表明，重癥組血清NSE、S-100β 水平高于輕癥及對照組，提示NSE、S-100β 水平越高患兒病情進展越嚴重，其可以幫助早期診斷重癥患兒，提升患兒疾病治愈率，與本研究結果一致。本研究結果顯示，重癥組BNP、Glu、NSE、S-100β 水平顯著高于輕癥組與對照組，且BNP、Glu、NSE、S-100β 四項指標聯合診斷重癥手足口病的敏感度、特異度較高，究其原因在于：BNP 是一種神經內分泌激素，能夠反映心功能的變化情況，其在重癥手足口病患兒中水平顯著上升可能是因為該類患兒心肌毒素較高，導致大量的BNP 釋放，手足口病病毒對神經具有吞噬作用，會對脊髓等神經組織造成損傷，若表達量持續上升可能預示著出血性肺炎、心力衰竭的發生[25]。Glu 水平過高預示著重癥手足口病患兒處于應激狀態，此時代謝功能紊亂，尤其是糖代謝出現異常，反映其病情進展愈烈，兒茶酚胺、腎上腺皮質激素等大量釋放，導致胰島素分泌下降，細胞糖利用的能力降低，進而Glu 表達量上升。除此之外，Glu 上升可能引發患兒感染的程度更嚴重，給器官帶來負擔。NSE 主要存在于神經細胞的細胞質中，若神經細胞未受到損傷，NSE 并不會分泌到細胞外部，但細胞損傷之后其水平上升才能穩定神經細胞內分泌狀態，本研究中重癥手足口病患兒的NSE 水平顯著較高預示著其神經損傷更加嚴峻，該階段患兒大多腦損傷嚴重，若其水平持續上升可能導致炎癥、水腫等不良后果的發生。S-100β 主要存在于星形膠質細胞中，與細胞分化、代謝等相關，中樞神經系統內神經膠質細胞及神經細胞是分泌S-100β蛋白的主要細胞，當患兒腦部損傷后，該水平上升，本研究中重癥組S-100β 水平顯著升高，預示著該組患兒神經元細胞生長代謝出現障礙。

綜上所述，血清BNP、Glu、NSE、S-100β 水平升高代表手足口病患兒病情發展嚴重，聯合四項指標診斷對于判斷患兒病情進展具有重要價值，能夠作為其早診斷、早治療的依據，值得臨床參考借鑒。但本研究存在一些不足之處，例如樣本量有限，在今后的研究中將會進一步擴大樣本容量，使研究結果更具說服力。